via JAK-STAT
Resumo
A via JAK-STAT é uma cascata de transdução de sinal usada por receptores de citocinas (sem atividade quinase intrínseca) para transmitir sinais da superfície celular até o núcleo, regulando a transcrição gênica. As Janus quinases (JAKs) fosforilam as proteínas STAT, que se dimerizam e se translocam para o núcleo para modular a expressão gênica. É fundamental para a hematopoese, o desenvolvimento das células imunes e a sinalização de crescimento, e é alvo de vários fármacos imunossupressores/anti-inflamatórios.
Detalhes
Mecanismo: As citocinas (p. ex., IL-2, IL-6, IFN-γ, EPO, GH, TPO) ligam-se aos seus receptores, causando dimerização do receptor. Isso justapõe as quinases JAK associadas ao receptor (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), que se transfosforilam mutuamente e fosforilam a cauda citoplasmática do receptor. As tirosinas fosforiladas servem como sítios de ancoragem para as proteínas STAT (STAT1-6), que então são fosforiladas pelas JAKs. As STATs fosforiladas se dimerizam (por meio de domínios SH2) e se translocam para o núcleo, onde atuam como fatores de transcrição, ligando-se a elementos de resposta específicos do DNA para regular a expressão de genes envolvidos na proliferação celular, diferenciação, apoptose e função imune.
Significado clínico: - Mutação JAK2 V617F: JAK2 constitutivamente ativa, causando doenças mieloproliferativas: policitemia vera (próximo de 100%), trombocitemia essencial e mielofibrose primária (~50-60%). Essa mutação torna as células hematopoéticas hipersensíveis a fatores de crescimento como EPO e TPO. - Mutações de JAK3: associadas à SCID (imunodeficiência combinada grave) ligada ao X, pois a JAK3 se associa à cadeia gama comum usada pelos receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, essencial para o desenvolvimento dos linfócitos. - Mutações de STAT3: associadas à síndrome de hiper-IgE (síndrome de Job), afetando a diferenciação de Th17.
Farmacologia (inibidores de JAK, fármacos "-tinibe"): - Ruxolitinibe (inibidor de JAK1/2): usado na mielofibrose e na policitemia vera. - Tofacitinibe (inibidor de JAK1/3): usado na artrite reumatoide e na retocolite ulcerativa. - Baricitinibe (inibidor de JAK1/2): artrite reumatoide, alopecia areata, COVID-19 (em combinação com remdesivir). - Efeitos adversos dos inibidores de JAK: aumento do risco de infecções (incluindo reativação de tuberculose e herpes-zóster), citopenias, aumento do risco de trombose e de neoplasia maligna (advertência em destaque, boxed warning) e hiperlipidemia.
Essa via é distinta da via RTK-Ras-MAPK (usada por receptores de fatores de crescimento como o EGFR) e é utilizada especificamente pelos receptores de citocinas do tipo I e do tipo II.
Fontes
- First Aid for the USMLE Step 1
- Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease
- Katzung's Basic and Clinical Pharmacology
- Lippincott Illustrated Reviews: Immunology
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