agente alquilante
Resumo
Os agentes alquilantes são fármacos quimioterápicos que adicionam grupos alquila ao DNA (principalmente no N7 da guanina), causando ligações cruzadas no DNA, quebras de fita e pareamento incorreto, o que acaba desencadeando apoptose em células de divisão rápida. Atuam independentemente do ciclo celular e são usados no tratamento de diversos cânceres. Exemplos principais incluem ciclofosfamida, mostardas nitrogenadas, nitrosoureias, busulfano e cisplatina (um composto de platina relacionado).
Detalhes
Mecanismo: os agentes alquilantes transferem covalentemente grupos alquila para sítios nucleofílicos do DNA, mais comumente o N7 da guanina. Isso causa ligações cruzadas intrafita e interfitas, quebra das fitas de DNA, pareamento anormal de bases e depurinação, levando a mutações e inibição da replicação/transcrição do DNA. Como lesam o DNA independentemente da fase do ciclo celular, são classificados como agentes inespecíficos para o ciclo celular, embora as células de divisão rápida (células cancerosas) sejam as mais suscetíveis.
Principais fármacos e características: - Ciclofosfamida: pró-fármaco ativado pelo fígado (CYP450) em mostarda fosforamida; usada em linfomas, leucemias, tumores sólidos e como imunossupressor (p. ex., nefrite lúpica, vasculite). Toxicidade: cistite hemorrágica (devida ao metabólito acroleína - prevenida com mesna e hidratação), mielossupressão, SIADH. - Mostardas nitrogenadas (mecloretamina): usadas no linfoma de Hodgkin (esquema MOPP). - Nitrosoureias (carmustina, lomustina): lipofílicas, atravessam a barreira hematoencefálica - usadas em tumores cerebrais. Toxicidade: efeitos no SNC, fibrose pulmonar. - Busulfano: usado na LMC e no condicionamento mieloablativo para transplante de medula óssea. Toxicidade: fibrose pulmonar, hiperpigmentação, insuficiência adrenal. - Cisplatina/carboplatina (análogos da platina, com mecanismo semelhante de ligação cruzada no DNA): usadas em cânceres de testículo, ovário, bexiga e pulmão. Toxicidade: nefrotoxicidade (a amifostina protege), ototoxicidade, neuropatia periférica.
Significado clínico: os agentes alquilantes estão associados a neoplasias secundárias (particularmente leucemia mieloide aguda) devido ao dano mutagênico ao DNA - uma complicação crítica a longo prazo que se deve conhecer para as provas. Também causam mielossupressão (supressão da medula óssea) limitante de dose, comum à maioria dos agentes alquilantes. Compreender as toxicidades específicas de cada agente (p. ex., cistite hemorrágica com ciclofosfamida, nefrotoxicidade com cisplatina) é de alto rendimento para as provas Step 1 e Step 2.
Fontes
- Katzung's Basic and Clinical Pharmacology
- First Aid for the USMLE Step 1
- Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics
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