agonista do receptor de GLP-1

**Mecanismo/Fisiologia:** O GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon 1) é uma incretina secretada pelas células L intestinais (íleo/colo) após as refeições. Ele se liga ao receptor de GLP-1 (GPCR acoplado a Gs → ↑AMPc) nas células beta pancreáticas, aumentando a liberação de insulina dependente de glicose (o "efeito incretina": a glicose oral produz maior resposta insulínica do que a glicose IV). O GLP-1 nativo é degradado em minutos pela DPP-4; por isso, os agonistas são modificados para resistir à degradação pela DPP-4 (p. ex., ligação à albumina, acilação com ácido graxo, fusão com Fc). Os inibidores da DPP-4 (-gliptinas), em vez disso, elevam modestamente o GLP-1 endógeno.

**Efeitos:** - ↑ Secreção de insulina dependente de glicose (células beta) - ↓ Secreção de glucagon (células alfa), de maneira dependente de glicose - ↓ Esvaziamento gástrico (pode atenuar os picos de glicose pós-prandiais e a absorção de medicamentos orais) - ↑ Saciedade por sinalização hipotalâmica e do tronco encefálico, causando ↓ do apetite e perda de peso - ↓ HbA1c cerca de 1-1,5% (ou mais, dependendo do agente)

**Agentes:** - Exenatida (2 vezes ao dia ou semanal; derivada da saliva do monstro-de-gila, exendina-4) - Liraglutida (diária; Victoza para DM2, Saxenda para obesidade) - Dulaglutida, semaglutida (injetáveis semanais; Ozempic para DM2, Wegovy para obesidade; Rybelsus oral para DM2) - Lixisenatida - A tirzepatida é um agonista duplo dos receptores de GIP/GLP-1 (Mounjaro para DM2, Zepbound para obesidade/AOS) com maior perda de peso.

**Usos clínicos:** - Diabetes mellitus tipo 2, especialmente com DCVAS, alto risco de DCVAS, obesidade ou DRC - Controle crônico do peso (obesidade, ou sobrepeso com comorbidade) - Benefício cardiovascular: liraglutida (LEADER), semaglutida (SUSTAIN-6, SELECT em obesidade sem diabetes com doença cardiovascular) e dulaglutida (REWIND) reduzem MACE - Benefício renal: a semaglutida reduz a progressão da DRC no DM2 (FLOW) - Outros usos aprovados ou estudados incluem MASLD/MASH e apneia obstrutiva do sono (tirzepatida). Estudos em insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e osteoartrite também mostram benefício.

**Efeitos adversos:** - Gastrointestinais (mais comuns): náuseas, vômitos, diarreia, constipação. São dose-dependentes e diminuem com o tempo, portanto titular lentamente. Vômitos intensos podem causar depleção de volume e LRA. - Pancreatite aguda (suspender o medicamento se houver suspeita e não reiniciar) - Colelitíase/colecistite (associadas à perda de peso rápida) - Risco de tumor de células C da tireoide (advertência em destaque [boxed warning], observado em roedores): contraindicados em caso de história pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide e na NEM2 - Hipoglicemia, principalmente quando combinados com sulfonilureias ou insulina - Complicações da retinopatia diabética com a redução rápida da glicose (semaglutida, SUSTAIN-6) - Atraso do esvaziamento gástrico: risco de aspiração com anestesia ou sedação (suspender conforme orientação perioperatória) e preocupações com gastroparesia - Reações no local da injeção

**Contraindicações/precauções:** História pessoal ou familiar de CMT, NEM2, história de pancreatite (cautela), gastroparesia grave e gravidez (suspender antes da concepção; os agentes para perda de peso são contraindicados). Não são indicados no DM tipo 1 e não tratam CAD.

**Pérolas para as provas:** - Os benefícios são perda de peso, baixo risco de hipoglicemia e proteção cardiovascular. Comparar com os inibidores de SGLT2 (também causam perda de peso, com benefício na ICC e na DRC, mas causam infecções fúngicas genitais, CAD euglicêmica e ITU), as sulfonilureias (ganho de peso, hipoglicemia) e as TZDs (ganho de peso, edema, ICC). - Um caso clínico com paciente com DM2 e obesidade e DCVAS estabelecida aponta para um agonista do receptor de GLP-1 ou um inibidor de SGLT2. - Se um paciente em uso de agonista do receptor de GLP-1 desenvolver dor epigástrica intensa irradiada para o dorso, pensar em pancreatite (solicitar lipase). - Mnemônico: "GLP-1 = Gut hormone, Lowers glucose, Promotes satiety." [hormônio intestinal, reduz a glicose, promove saciedade]