dipeptidil peptidase-4

**Fisiologia/Fisiopatologia** - A DPP-4 (também CD26, um antígeno de ativação de células T) é uma serina exopeptidase ligada à membrana e solúvel, expressa no endotélio, no epitélio (intestino, rim) e nos linfócitos. Ela cliva dipeptídeos N-terminais de substratos com prolina ou alanina na posição 2. - Principais substratos: GLP-1 (das células L intestinais) e GIP (das células K). A meia-vida do GLP-1 nativo é de cerca de 1-2 minutos devido à degradação pela DPP-4. - Efeito incretina: a glicose oral desencadeia uma resposta insulínica maior do que a glicose IV. O GLP-1 e o GIP atuam nas células beta pancreáticas aumentando a secreção de insulina dependente de glicose. O GLP-1 também suprime o glucagon das células alfa, retarda o esvaziamento gástrico e promove saciedade. - No DM2, o efeito incretina está reduzido (principalmente por menor responsividade ao GIP e níveis relativamente mais baixos de GLP-1).

**Inibidores da DPP-4 (gliptinas)** - Fármacos: sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina (a vildagliptina é usada fora dos EUA). - Mecanismo: inibem a DPP-4, elevando o GLP-1 e o GIP ativos em 2-3 vezes. Isso aumenta a secreção de insulina e diminui o glucagon apenas quando a glicose está elevada, de modo que o risco de hipoglicemia é baixo em monoterapia. - Efeitos: redução modesta da HbA1c (cerca de 0,5-0,8%), neutralidade em relação ao peso e administração oral. - Dose na disfunção renal: sitagliptina, saxagliptina e alogliptina precisam de ajuste de dose na insuficiência renal. A linagliptina é eliminada principalmente por via biliar/êntero-hepática e não precisa de ajuste renal. - Efeitos adversos: nasofaringite/infecções das vias aéreas superiores, pancreatite (rara; evitar se houver história de pancreatite), dor articular intensa (alerta da FDA), penfigoide bolhoso e sinal de hospitalização por insuficiência cardíaca com saxagliptina (e possivelmente alogliptina). O risco de hipoglicemia aumenta quando associados a sulfonilureias ou insulina. - Em comparação com os agonistas do receptor de GLP-1 (exenatida, liraglutida, semaglutida): os agonistas do receptor de GLP-1 são injetáveis (exceto a semaglutida oral), causam perda de peso e náuseas/vômitos, e têm benefício cardiovascular comprovado (liraglutida, semaglutida). Os inibidores da DPP-4 não causam perda de peso e mostram neutralidade cardiovascular.

**Pontos-chave para as provas** - "Gliptinas" = inibidores da DPP-4. Pense em "neutras para o peso, baixo risco de hipoglicemia, risco de pancreatite". - Contraindicados ou usados com cautela em pacientes com história de pancreatite. Os agonistas do receptor de GLP-1 também acarretam risco de pancreatite, e a classe dos agonistas do receptor de GLP-1 tem advertência em destaque (boxed warning) para carcinoma medular de tireoide/NEM2 (não é uma advertência dos inibidores da DPP-4). - Outros papéis da DPP-4: CD26 em células T e receptor do MERS-CoV (o MERS-CoV usa a DPP-4 para entrar na célula). - Mnemônico: DPP-4 chops up incretins. Inhibiting it keeps GLP-1 and GIP alive. [A DPP-4 pica as incretinas; inibi-la mantém o GLP-1 e o GIP vivos.]