agonistas do receptor de GLP-1

**Mecanismo:** O GLP-1 é uma incretina secretada pelas células L intestinais (íleo/cólon) após as refeições. O GLP-1 nativo é degradado em minutos pela DPP-4. Os agonistas do receptor de GLP-1 são análogos resistentes à DPP-4 (ou derivados da exendina-4) que se ligam ao receptor de GLP-1 (um GPCR acoplado à Gs, que aumenta o AMPc) em: - Células beta pancreáticas: aumentam a liberação de insulina dependente de glicose. O risco de hipoglicemia é baixo em monoterapia. - Células alfa pancreáticas: diminuem o glucagon. - Estômago: retardam o esvaziamento gástrico. - Hipotálamo/tronco encefálico: aumentam a saciedade e diminuem o apetite, levando à perda de peso. - Outros efeitos: possível preservação das células beta em modelos animais, além de benefícios cardiovasculares e renais.

**Agentes:** - Exenatida: derivada da exendina-4, presente na saliva do monstro-de-gila (Heloderma suspectum). Administrada 2 vezes ao dia ou semanalmente (liberação prolongada). - Liraglutida: diária. Nomes comerciais: Victoza (DM2), Saxenda (obesidade). - Semaglutida: semanal por via SC (Ozempic para DM2, Wegovy para obesidade), também oral (Rybelsus). - Dulaglutida: semanal. - Tirzepatida: duplo agonista de GIP/GLP-1, semanal (Mounjaro, Zepbound). Produz maior perda de peso e maior redução da HbA1c.

**Usos clínicos:** - DM2: redução da HbA1c de cerca de 1–1,5% ou mais, frequentemente combinada com metformina. - Obesidade/sobrepeso com comorbidades. - Redução do risco de DCVA: liraglutida (LEADER), semaglutida (SUSTAIN-6, SELECT) e dulaglutida (REWIND) reduzem MACE. Preferidos no DM2 com DCVA estabelecida ou alto risco, e no DM2 com DRC (semaglutida, estudo FLOW). - Indicações mais recentes incluem MASLD/MASH (semaglutida) e tirzepatida para apneia obstrutiva do sono.

**Efeitos adversos:** - Gastrointestinais (mais comuns): náuseas, vômitos, diarreia. Geralmente transitórios e dose-dependentes, por isso a titulação deve ser lenta. - Pancreatite aguda: evitar ou suspender se houver suspeita. - Colelitíase/colecistite, especialmente com perda de peso rápida. - Tumores de células C da tireoide em roedores (advertência em destaque, boxed warning): contraindicados em caso de história pessoal/familiar de carcinoma medular de tireoide ou NEM2. - Lesão renal aguda, principalmente por depleção de volume decorrente de vômitos/diarreia. - Complicações da retinopatia diabética com a redução rápida da glicemia (semaglutida, SUSTAIN-6). - Esvaziamento gástrico retardado: risco de aspiração com anestesia/sedação e cautela na gastroparesia. - Hipoglicemia, principalmente quando combinados com insulina ou sulfonilureias. - Sem ganho de peso significativo, ao contrário de insulina, sulfonilureias e TZDs.

**Comparação com os inibidores da DPP-4 (-gliptinas):** Os inibidores da DPP-4 aumentam modestamente os níveis de GLP-1 endógeno. São neutros quanto ao peso, orais e menos potentes, e não têm benefício cardiovascular comprovado. Ambas as classes apresentam risco de pancreatite.

**Pérolas para prova:** - Efeito incretina: a glicose oral desencadeia maior liberação de insulina do que a glicose IV, por causa do GLP-1 e do GIP. - Agonista do receptor de GLP-1 mais DM2 mais obesidade ou DCVA é uma resposta clássica de melhor próxima conduta. - Vinheta clássica de contraindicação: NEM2 ou câncer medular de tireoide (calcitonina elevada). - Os inibidores de SGLT2 são a outra classe com benefício cardiorrenal, especialmente na IC e na DRC. Seus efeitos adversos são infecções fúngicas genitais, ITU, CAD euglicêmica e gangrena de Fournier.