sulfonilureia

**Classes/Exemplos** - Primeira geração: tolbutamida, clorpropamida, tolazamida (raramente usadas hoje). - Segunda geração: glipizida, glibenclamida (glyburide), glimepirida (mais potente, com menos efeitos colaterais).

**Mecanismo de ação** - Ligam-se ao receptor 1 de sulfonilureia (SUR1) no canal K-ATP (Kir6.2 + SUR1) das células beta pancreáticas, o que fecha o canal. - O fechamento do canal causa despolarização da membrana, abertura dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem, influxo de Ca2+ e exocitose de insulina. - Trata-se de um efeito secretagogo de insulina independente da glicose, portanto aumenta a insulina mesmo quando a glicose está baixa. - Requer células beta funcionais, por isso é ineficaz no DM tipo 1. - Mnemônico: elas "fecham o canal de K", que é a mesma etapa normalmente desencadeada pela glicose alta. As meglitinidas (repaglinida, nateglinida) atuam no mesmo canal, mas em um sítio diferente, com ação mais curta e efeito pós-prandial.

**Uso clínico** - Diabetes mellitus tipo 2, como adjuvante ou alternativa à metformina (baratas, eficazes na redução da HbA1c em cerca de 1-1,5%). - O diabetes neonatal causado por mutações ativadoras de Kir6.2/ABCC8 (mutações do canal K-ATP) pode ser tratado com sulfonilureias em dose alta em vez de insulina. - As diretrizes atuais da ADA favorecem inibidores de SGLT2 e agonistas de GLP-1 para pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), ICC ou DRC. As sulfonilureias são alternativas de menor custo.

**Efeitos adversos (alto rendimento)** - **Hipoglicemia**: o mais importante. O risco é maior com agentes de ação prolongada (glibenclamida, clorpropamida), insuficiência renal (menor depuração de metabólitos ativos), idosos, refeições puladas e álcool. A glipizida é preferida na DRC e em idosos. O manejo é com glicose e, nos casos refratários, octreotida (inibe a secreção de insulina). - **Ganho de peso** (por hiperinsulinemia). - **Reação tipo dissulfiram** com álcool (primeira geração, especialmente clorpropamida). - **SIADH/hiponatremia** (clorpropamida, que potencializa o ADH). - **Anemia hemolítica** na deficiência de G6PD (grupo sulfa) e reatividade cruzada rara com alergia a sulfonamidas (baixa). - Icterícia colestática e exantema (raros), e possível preocupação com aumento da mortalidade cardiovascular com agentes mais antigos (estudo UGDP), hoje majoritariamente não sustentada para os agentes mais novos. - Contraindicadas ou usadas com cautela na gestação (a glibenclamida às vezes é usada no DM gestacional, embora a insulina seja preferida) e em doença hepática ou renal grave.

**Pérolas de farmacologia** - Metabolismo hepático, com excreção renal dos metabólitos (a glibenclamida tem metabólitos ativos, por isso há risco de acúmulo na DRC). - Interações medicamentosas que aumentam a hipoglicemia: betabloqueadores (mascaram os sintomas adrenérgicos), antibióticos sulfonamídicos e fluconazol (inibição da CYP2C9) e competição da varfarina pela ligação a proteínas. - Uma comparação frequente em provas é com a metformina (não causa hipoglicemia nem ganho de peso, causa acidose láctica) e com as tiazolidinedionas (PPAR-gama, retenção hídrica).