antagonista não competitivo

**Mecanismo** - Liga-se a um sítio alostérico (separado) do receptor, causando uma mudança conformacional que impede a ativação, OU liga-se de forma irreversível (covalente) ao sítio ativo, atuando funcionalmente da mesma maneira. - Como o antagonista não é deslocado pelo agonista, aumentar a dose do agonista não consegue restaurar a resposta completa. O número de receptores funcionais fica, na prática, reduzido.

**Efeito na curva dose-resposta** - Emax (eficácia): diminuído. - CE50 (potência do agonista): inalterada no antagonista não competitivo alostérico puro (classicamente). Antagonistas competitivos irreversíveis também podem reduzir o Emax quando os receptores de reserva se esgotam. - Curva: deslocamento para baixo (achatamento), e não deslocamento paralelo para a direita. - No gráfico de Lineweaver-Burk (analogia com enzimas): Vmax diminui, Km inalterado.

**Contraste com o antagonista competitivo** - Competitivo: liga-se de forma reversível ao mesmo sítio (ativo); Emax inalterado, CE50 aumentada (potência diminuída); deslocamento paralelo para a direita; superado com mais agonista. - Não competitivo: Emax diminuído, CE50 inalterada; não é superado com mais agonista. - Receptores de reserva: com receptores de reserva, uma dose baixa de um antagonista irreversível pode deslocar a curva primeiro para a direita (parece competitivo) antes de o Emax cair.

**Exemplos clínicos (alto rendimento)** - Fenoxibenzamina: alfabloqueador irreversível (ligação covalente) usado no feocromocitoma; atua como antagonista não competitivo (irreversível), e seu efeito não pode ser superado por uma descarga de catecolaminas. - Cetamina e memantina: antagonistas não competitivos do receptor NMDA (ligam-se dentro do poro do canal, um sítio da PCP). - Ácido acetilsalicílico: inibidor irreversível da COX (análogo enzimático). - Picrotoxina: bloqueador não competitivo do canal GABA-A. - Diazepam não é um antagonista (é um modulador alostérico positivo), um distrator comum. - Contraste: naloxona, atropina, propranolol e flumazenil são antagonistas competitivos (reversíveis).

**Significado clínico** - A duração de ação dos antagonistas irreversíveis depende da síntese de novos receptores/enzimas, e não da meia-vida do fármaco. - A superdosagem não pode ser revertida simplesmente administrando mais agonista; assim, o manejo é de suporte ou baseia-se na remoção do fármaco.

**Pérolas para a prova** - "Não competitivo = Emax menor, mesma CE50 (deslocamento para baixo)." - "Competitivo = mesmo Emax, CE50 maior (deslocamento para a direita)." - Antagonistas não competitivos reduzem a eficácia, e não a potência do agonista.