antimetabólito

**Definição/Mecanismo:** Os antimetabólitos são análogos estruturais de metabólitos normais (folato, purinas, pirimidinas) que competem por enzimas necessárias à síntese de nucleotídeos ou as inibem, ou que são incorporados ao DNA/RNA e causam terminação da cadeia ou disfunção. Específicos de ciclo celular: **fase S** (a hidroxiureia também atua na fase S; note que o metotrexato também é específico da fase S).

**Principais agentes (alto rendimento):** - **Metotrexato (MTX)** – Análogo do folato; inibe a **di-hidrofolato redutase (DHFR)** → redução de dTMP → redução da síntese de DNA. Usos: LLA, linfoma, coriocarcinoma, câncer de mama, osteossarcoma (dose alta), AR, psoríase, gravidez ectópica, aborto medicamentoso (com misoprostol), doença de Crohn. Toxicidade: mielossupressão (reversível com **resgate com leucovorina/ácido folínico**), mucosite, hepatotoxicidade (fibrose/cirrose), fibrose pulmonar, nefrotoxicidade (precipitação de cristais), teratogênico. Evitar com SMX-TMP e AINEs/IBPs/penicilinas (redução da depuração renal). - **5-Fluorouracila (5-FU) / capecitabina** – Análogo de pirimidina; seu metabólito FdUMP inibe irreversivelmente a **timidilato sintase** (requer cofator folato reduzido; a leucovorina potencializa o efeito). Usos: câncer de cólon, câncer de pâncreas, queratose actínica (tópico), carcinoma basocelular. Toxicidade: mielossupressão, mucosite, síndrome mão-pé (capecitabina), **deficiência de DPD** → toxicidade grave. O resgate com timidina pode ser usado na toxicidade do 5-FU (o triacetato de uridina é o antídoto na superdosagem). - **6-Mercaptopurina (6-MP) / azatioprina** – Análogos de purina; inibem a síntese de novo de purinas. Ativadas pela HGPRT; inativadas pela **xantina oxidase** (e pela TPMT). Toxicidade aumentada com **alopurinol/febuxostate** (reduzir a dose em ~75%) e na **deficiência de TPMT**. Usos: LLA, DII, imunossupressão (transplante, doença autoimune). Toxicidades: mielossupressão, hepatotoxicidade, gastrointestinal. - **Cladribina, fludarabina** – Análogos de purina; usados na leucemia de células pilosas (cladribina) e na LLC (fludarabina). Toxicidade: mielossupressão, infecções oportunistas, neurotoxicidade. - **Citarabina (Ara-C)** – Análogo de pirimidina; inibe a DNA polimerase. Uso: LMA. Toxicidade: mielossupressão (pancitopenia), toxicidade cerebelar em dose alta, anemia megaloblástica. - **Gencitabina** – Análogo de pirimidina; inibe a ribonucleotídeo redutase. Usada no câncer de pâncreas. - **Hidroxiureia** – Inibe a ribonucleotídeo redutase (reduz dNTPs). Usos: LMC, doença falciforme (aumenta a HbF), policitemia vera, trombocitemia essencial. - **Micofenolato** – Inibidor da IMPDH (síntese de nucleotídeos de guanina); imunossupressor, classe dos antimetabólitos no transplante. - **Leflunomida** – Inibe a di-hidroorotato desidrogenase (síntese de pirimidinas); AR.

**Toxicidades comuns:** Supressão da medula óssea, mucosite gastrointestinal, alopecia — devido aos efeitos sobre células de divisão rápida. Muitos são teratogênicos.

**Pérolas clínicas:** - A anemia megaloblástica por MTX/hidroxiureia/5-FU se assemelha à deficiência de folato/B12 (macrocitose com neutrófilos hipersegmentados pode estar ausente no efeito medicamentoso; o ponto-chave é a síntese de DNA prejudicada). - A leucovorina (ácido folínico) contorna o bloqueio da DHFR → resgata células normais do MTX; faz o oposto (potencializa) com o 5-FU. - Verificar TPMT antes de 6-MP/azatioprina; verificar DPD antes de 5-FU/capecitabina. - A síndrome de lise tumoral pode ocorrer com terapia eficaz de neoplasias de alto turnover.