inibidor de microtúbulos

**Contexto:** Os microtúbulos são polímeros de dímeros de α- e β-tubulina. Formam o fuso mitótico e também sustentam o transporte axonal, a movimentação de vesículas/organelas intracelulares, cílios/flagelos e a forma da célula. A instabilidade dinâmica (ciclos de polimerização e despolimerização) é necessária para a segregação dos cromossomos. Fármacos que interferem nela bloqueiam as células na fase M (transição metáfase-anáfase, por meio do checkpoint de montagem do fuso) e causam apoptose. Esses fármacos são específicos de ciclo celular (fase M).

**Classes antineoplásicas** - **Alcaloides da vinca** (vincristina, vimblastina, vinorelbina) - Mecanismo: ligam-se à β-tubulina e **bloqueiam a polimerização** (impedem a montagem dos microtúbulos), de modo que o fuso mitótico não consegue se formar. - Mnemônico: "Vinca alkaloids **v**ery **in**hibit **c**ell **a**ssembly" / "Vin-blast the spindle." - Vincristina: **neuropatia periférica** (parestesias em luva e meia, pé caído, arreflexia), **constipação/íleo paralítico**, SIADH e **mielossupressão mínima** ("vinCRIStine = CRISp nerves"). Usada na LLA (especialmente infantil), linfoma de Hodgkin (MOPP/BEACOPP), linfoma não Hodgkin (R-CHOP), tumor de Wilms, neuroblastoma e rabdomiossarcoma. - Vimblastina: **mielossupressão** ("vinBLASTine BLASTs the marrow"). Usada no linfoma de Hodgkin (ABVD), câncer de testículo, sarcoma de Kaposi e histiocitose. - Vinorelbina: usada no câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). - **Taxanos** (paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel; também nab-paclitaxel) - Mecanismo: ligam-se à β-tubulina e **hiperestabilizam** os microtúbulos polimerizados, o que impede a despolimerização. O resultado é um fuso não funcional e parada mitótica. - Mnemônico: "**Tax**anes **tax**ing the cell's ability to disassemble." - Toxicidades: mielossupressão (especialmente neutropenia), **neuropatia periférica**, **reações de hipersensibilidade** (veículo Cremophor; pré-medicar com corticosteroides e anti-histamínicos), alopecia e retenção hídrica (docetaxel). - Usos: mama, ovário, pulmão, próstata e sarcoma de Kaposi. O paclitaxel também é usado em stents coronarianos farmacológicos. - **Eribulina** (câncer de mama) inibe o crescimento dos microtúbulos. **Conjugados anticorpo-fármaco** carregam toxinas de microtúbulos: brentuximabe vedotina (MMAE; CD30), trastuzumabe entansina (DM1; HER2). O brentuximabe pode causar LEMP e neuropatia periférica.

**Inibidores de microtúbulos não oncológicos** - **Griseofulvina:** interfere nos microtúbulos fúngicos e na função do fuso mitótico. Deposita-se em tecidos que contêm queratina e é usada em dermatófitos (tinea capitis, infecções ungueais). Toxicidades: teratogenicidade, hepatotoxicidade, indutor do CYP450, reação tipo dissulfiram e interação com varfarina. - **Mebendazol/albendazol (benzimidazóis):** ligam-se à β-tubulina dos helmintos e prejudicam a síntese de microtúbulos e a captação de glicose. Usados em nematódeos (p. ex., oxiúro, ascaris, ancilóstomo). O albendazol também é usado na neurocisticercose e na doença hidática. Teratogênicos. - **Colchicina:** liga-se à tubulina, prejudica a polimerização dos microtúbulos e bloqueia a quimiotaxia e a degranulação dos neutrófilos. Usada na gota aguda e na FMF. Toxicidade: desconforto gastrointestinal (diarreia) e, em caso de superdosagem, supressão da medula óssea e miopatia.

**Resistência:** A resistência surge por bombas de efluxo da glicoproteína P (MDR1) e por mutações da tubulina ou expressão alterada de isotipos.

**Pérolas para a prova** - Especificidade de ciclo celular: inibidores de microtúbulos = fase M. Antimetabólitos = fase S. Bleomicina = G2. Etoposídeo/inibidores de topoisomerase = S/G2. - Vincristina: neuropatia e constipação, com pouca supressão da medula. Vimblastina: supressão da medula. - Os taxanos estabilizam. As vincas desestabilizam (bloqueiam a montagem). Ambos causam parada mitótica. - A neuropatia periférica é comum às duas classes devido ao comprometimento do transporte axonal.