arginase

**Reação:** Arginina + H2O → Ornitina + Ureia. A ornitina é transportada de volta para a mitocôndria pelo transportador ORNT1 para continuar o ciclo. A ureia é excretada pelos rins. A arginase requer Mn2+ como cofator.

**Isoformas:** - Arginase 1 (ARG1): citosólica, principalmente no fígado; é a enzima do ciclo da ureia. A deficiência causa doença. - Arginase 2 (ARG2): mitocondrial, extra-hepática (rim, próstata, intestino, macrófagos). Regula a arginina para a síntese de óxido nítrico (NO) e de poliaminas. Não faz parte do ciclo da ureia hepático.

**Ordem do ciclo da ureia (mnemônico: "Ordinarily, Careless Crappers Are Also Frivolous About Urination"):** Ornitina → Carbamoil fosfato (CPS I) → Citrulina (OTC) → Argininossuccinato (argininossuccinato sintetase) → Arginina (argininossuccinato liase) → Ornitina + Ureia (arginase). Etapas mitocondriais: CPS I e OTC. Etapas citosólicas: ASS, ASL e arginase.

**Deficiência de arginase (hiperargininemia):** - Autossômica recessiva, mutação em ARG1. - Características clínicas: geralmente surgem aos 1–3 anos de idade, mais tarde que os outros defeitos do ciclo da ureia. Incluem diplegia/paraparesia espástica progressiva (a marca registrada e o aspecto distintivo), regressão do desenvolvimento, convulsões e déficit de crescimento. A crise hiperamonêmica neonatal é incomum. - Exames laboratoriais: arginina plasmática acentuadamente elevada, amônia levemente elevada ou intermitente e ácido orótico elevado em alguns pacientes. A análise de aminoácidos na urina pode mostrar arginina e outros aminoácidos dibásicos. - Por que a hiperamonemia é mais leve: a arginina ainda é excretada na urina e carrega nitrogênio para fora como via de "descarte", o que protege parcialmente contra o acúmulo grave de amônia. Acredita-se que o próprio acúmulo de arginina seja neurotóxico, causando produção de compostos guanidínicos e espasticidade. - Tratamento: dieta hipoproteica, suplementação de aminoácidos essenciais, sequestradores de nitrogênio (fenilbutirato de sódio ou fenilbutirato de glicerol) e evitar suplementos de arginina. Isso contrasta com outros defeitos do ciclo da ureia, como a deficiência de ASS ou ASL, nos quais a arginina é suplementada. Foi desenvolvida terapia de reposição enzimática (pegzilarginase).

**Palavras-chave e distinções:** - Outros distúrbios do ciclo da ureia (OTC, CPS I) se manifestam com hiperamonemia neonatal, letargia, vômitos e edema cerebral. A deficiência de arginase, ao contrário, se manifesta com espasticidade. - Deficiência de OTC (recessiva ligada ao X, o distúrbio do ciclo da ureia mais comum): ácido orótico alto e BUN baixo. - Deficiência de arginase: arginina alta, com diplegia espástica.

**Outras implicações clínicas:** - A arginase compete com a óxido nítrico sintase (NOS) pela arginina. O aumento da atividade da arginase reduz a produção de NO e contribui para a disfunção endotelial, a asma (hiper-reatividade das vias aéreas) e a doença falciforme (baixa biodisponibilidade de arginina, hipertensão pulmonar). - Polarização de macrófagos: macrófagos M2 aumentam a expressão da arginase 1 (reparo tecidual, fibrose, imunossupressão), enquanto macrófagos M1 aumentam a expressão da iNOS (destruição de micróbios). A arginase 1 em células mieloides associadas a tumores depleta a arginina e suprime a função dos linfócitos T. - A arginase é um marcador diagnóstico do carcinoma hepatocelular na imuno-histoquímica (marcador específico de hepatócitos, junto com o HepPar-1). - A ornitina produzida pela arginase é precursora de poliaminas (via ornitina descarboxilase) e de prolina.