carnitina palmitoiltransferase

**Função (lançadeira da carnitina):** Ácidos graxos de cadeia longa (≥C12) não conseguem atravessar a membrana mitocondrial interna na forma de acil-CoA. Etapas: (1) O ácido graxo é ativado a acil-CoA graxo pela acil-CoA sintetase (ácido graxo CoA ligase) na membrana mitocondrial externa. (2) A CPT-I (CPT1, membrana externa) transfere o grupo acil da CoA para a carnitina, formando acilcarnitina. (3) A carnitina-acilcarnitina translocase (CACT) move a acilcarnitina para a matriz em troca de carnitina livre. (4) A CPT-II (membrana interna, lado da matriz) transfere o grupo acil de volta para a CoA, regenerando o acil-CoA graxo e liberando carnitina. (5) O acil-CoA graxo então entra na β-oxidação, produzindo acetil-CoA, NADH e FADH2. Ácidos graxos de cadeia média e curta entram nas mitocôndrias independentemente da carnitina.

**Regulação:** A CPT-I é a enzima limitante da oxidação de ácidos graxos. É inibida pela malonil-CoA, o primeiro intermediário da síntese de ácidos graxos (produzida pela acetil-CoA carboxilase, ACC). Isso evita um ciclo fútil de síntese e oxidação simultâneas. No estado alimentado, a insulina ativa a ACC, a malonil-CoA aumenta e a CPT-I é inibida. No jejum, o glucagon e a AMPK inibem a ACC, a malonil-CoA diminui e a oxidação aumenta. Isoformas da CPT-I: CPT1A (fígado), CPT1B (músculo, coração), CPT1C (cérebro).

**Correlações clínicas:** - **Deficiência de CPT-II (forma do adulto/muscular):** É a causa mais comum de mioglobinúria recorrente e o distúrbio hereditário do metabolismo lipídico mais comum que acomete o músculo esquelético. É autossômica recessiva. Manifesta-se na adolescência ou na vida adulta com dor muscular, fraqueza e rabdomiólise (urina escura por mioglobinúria) desencadeadas por exercício prolongado, jejum, frio ou infecção. Entre os episódios, o paciente é normal. Exames: ↑ CK, ↑ acilcarnitinas de cadeia longa (C16, C18:1) no perfil de acilcarnitinas e mioglobinúria. Tratamento: evitar jejum e esforço prolongado, dieta rica em carboidratos e triglicerídeos de cadeia média (TCM), que contornam a lançadeira da carnitina. Existem também formas hepatocardiomusculares neonatais e da lactância graves, com hipoglicemia hipocetótica, cardiomiopatia e insuficiência hepática. - **Deficiência de CPT-I (forma hepática, CPT1A):** Causa hipoglicemia hipocetótica, hepatomegalia e elevação da carnitina livre, geralmente manifestando-se durante jejum ou doença na lactância. Cetonas baixas em vigência de hipoglicemia são uma pista fundamental. Comum em algumas populações do Ártico (a variante P479L). - **Diagnósticos diferenciais dos defeitos de oxidação de ácidos graxos:** Deficiência primária sistêmica de carnitina (defeito do transportador OCTN2, que causa cardiomiopatia e hipoglicemia hipocetótica) e deficiência de MCAD (o distúrbio de oxidação de ácidos graxos mais comum no geral, com hipoglicemia hipocetótica, vômitos e letargia após jejum, e ↑ acilcarnitinas C8-C10). - **Farmacologia:** O etomoxir é um inibidor da CPT-I. A perexilina e a trimetazidina afetam o metabolismo de ácidos graxos do miocárdio. O valproato pode causar deficiência secundária de carnitina. Antibióticos contendo pivalato também podem. A metformina e a ativação da AMPK reduzem a malonil-CoA e, assim, promovem a atividade da CPT-I.

**Pontos de alto rendimento:** - CPT-I = etapa limitante, inibida pela malonil-CoA. - A lançadeira da carnitina é necessária apenas para ácidos graxos de cadeia longa. - Cetonas baixas com hipoglicemia sugerem um defeito de oxidação de ácidos graxos (compare com cetonas altas na hipoglicemia de outras causas). - Rabdomiólise induzida por exercício com achados normais entre os episódios sugere deficiência de CPT-II. - Diferenciar da doença de McArdle (deficiência de glicogênio fosforilase): na doença de McArdle, há cãibras com exercício curto e intenso e fenômeno do "second wind", e não há aumento de lactato no exercício isquêmico do antebraço. Na deficiência de CPT-II, os sintomas surgem com exercício prolongado, do tipo resistência, e com jejum, e o teste isquêmico do antebraço é normal.