cefalosporina de terceira geração

**Mecanismo:** Ligam-se às proteínas ligadoras de penicilina (PBPs) e inibem a ligação cruzada do peptidoglicano pela transpeptidase, o que bloqueia a síntese da parede celular. São bactericidas e de ação tempo-dependente. Suas cadeias laterais volumosas as tornam resistentes a muitas (mas não todas) das beta-lactamases.

**Espectro (tendência entre as gerações: a atividade gram-positiva diminui e a gram-negativa aumenta):** - Excelente cobertura gram-negativa: Enterobacterales (E. coli, Klebsiella, Proteus), Neisseria (gonorrhoeae e meningitidis), H. influenzae, Serratia e Borrelia burgdorferi (ceftriaxona para doença de Lyme disseminada, incluindo neuroborreliose). - Gram-positivos: boa atividade contra S. pneumoniae sensível à penicilina e muitos resistentes à penicilina (ceftriaxona, cefotaxima) e contra estreptococos do grupo viridans. A atividade contra MSSA é modesta. A ceftazidima é fraca contra gram-positivos. - **Pseudomonas:** ceftazidima (e cefoperazona) são ativas. Ceftriaxona e cefotaxima não são. - **Não cobertos ("LAME"):** Listeria, Atípicos (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), MRSA e Enterococos. Também não há cobertura confiável de Bacteroides fragilis e C. difficile, cuja infecção também é favorecida por essas drogas.

**Principais agentes e observações:** - **Ceftriaxona:** Excreção principalmente biliar, portanto sem ajuste de dose na insuficiência renal. A meia-vida longa permite dose única diária. Pode causar lama biliar/pseudolitíase. É contraindicada em neonatos (especialmente com cálcio IV) porque desloca a bilirrubina (risco de kernicterus) e forma precipitados de cálcio. Evitar em neonatos com hiperbilirrubinemia. - **Cefotaxima:** Preferida à ceftriaxona em neonatos. - **Ceftazidima:** Antipseudomonas. Usada na neutropenia febril e em infecções por Pseudomonas. Também disponível em associação com avibactam (um inibidor de beta-lactamase) para gram-negativos resistentes, como organismos produtores de KPC. - **Agentes orais (cefixima, cefdinir, cefpodoxima):** Usados para otite média, ITU e terapia de escalonamento (step-down).

**Usos clínicos (alto rendimento):** - Meningite bacteriana: ceftriaxona ou cefotaxima mais vancomicina (para cobrir pneumococos resistentes), mais ampicilina se idade <1 mês ou >50 anos ou imunossupressão (para Listeria). - Gonorreia: ceftriaxona IM (associar doxiciclina para presumida coinfecção por clamídia, se a clamídia não for excluída). - Pneumonia adquirida na comunidade (internação, com um macrolídeo ou doxiciclina para os atípicos). - Peritonite bacteriana espontânea e profilaxia no sangramento varicoso na cirrose. - Pielonefrite, ITU complicada e sepse. - Doença de Lyme (disseminada ou neurológica).

**Resistência:** Beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs) em Enterobacterales (p. ex., E. coli, Klebsiella) hidrolisam as cefalosporinas de terceira geração, portanto usar carbapenêmicos. Organismos produtores de AmpC (Enterobacter, Citrobacter, Serratia) podem desenvolver resistência durante a terapia. PBPs alteradas (p. ex., PBP2a no MRSA) conferem resistência.

**Efeitos adversos:** - Hipersensibilidade (reações mediadas por IgE). A reatividade cruzada com a penicilina é baixa (~1–2%) e depende em grande parte de cadeias laterais R1 semelhantes, e os agentes de terceira geração têm cadeias laterais diferentes. - Reação semelhante à do dissulfiram (principalmente com agentes que contêm cadeia lateral metiltiotetrazol, p. ex., cefotetana, cefoperazona e cefamandol). Também hipoprotrombinemia/sangramento pela mesma cadeia lateral (antagonismo da vitamina K). - Superinfecção e colite por C. difficile. - Anemia hemolítica Coombs-positiva (rara). - A nefrotoxicidade é potencializada com aminoglicosídeos. - Lama biliar (ceftriaxona).

**Pérola para a prova:** "Ceftriaxona para meningite, gonorreia e Lyme; ceftazidima para Pseudomonas; sem cobertura para os organismos LAME." Em neonatos, evitar ceftriaxona (kernicterus, precipitação de cálcio) e usar cefotaxima.