sulfametoxazol-trimetoprima

**Mecanismo de ação** - As bactérias precisam sintetizar folato (os humanos o obtêm da dieta), portanto essa via é seletivamente tóxica. - Sulfametoxazol: análogo estrutural do PABA. Inibe de forma competitiva a di-hidropteroato sintase, bloqueando a conversão do PABA em ácido di-hidropteroico (precursor do di-hidrofolato). - Trimetoprima: inibe a di-hidrofolato redutase (DHFR) bacteriana, bloqueando a conversão de DHF em THF. O THF é necessário para a síntese de purinas, timidina e DNA. - O bloqueio sequencial torna a combinação sinérgica e geralmente bactericida. Cada fármaco isoladamente é bacteriostático. - Mnemônico: "TMP: Treats Marrow Poorly" (efeitos antifolato), "Sulfa = PABA antimetabolite". - A trimetoprima é estruturalmente semelhante ao metotrexato e à pirimetamina, mas é muito mais seletiva para a DHFR bacteriana do que para a DHFR humana.

**Espectro e indicações (alto rendimento)** - ITU não complicada/cistite (E. coli, Klebsiella, Proteus) e prostatite. A resistência está aumentando, de modo que a resistência local é >20% em algumas áreas, e isso limita o uso empírico. - Pneumonia por Pneumocystis jirovecii: tratamento de primeira linha (dose alta) e profilaxia quando CD4 <200/µL no HIV. Corticoides são adicionados se PaO2 <70 mmHg ou gradiente A-a ≥35. - Profilaxia de Toxoplasma gondii no HIV quando CD4 <100/µL. - Infecções de pele e partes moles por MRSA adquirido na comunidade, como abscessos e celulite. Cobertura ruim para Streptococcus pyogenes, portanto deve-se adicionar cobertura com beta-lactâmico na celulite não purulenta. - Nocardia (primeira linha), Stenotrophomonas maltophilia (primeira linha), Listeria (alternativa na alergia à penicilina), Shigella, Salmonella (algumas), diarreia do viajante e Burkholderia. - Não é eficaz contra anaeróbios nem Pseudomonas.

**Efeitos adversos** - Hiperpotassemia: a trimetoprima bloqueia o ENaC no ducto coletor (semelhante à amilorida). O risco é maior com inibidores da ECA, BRAs, espironolactona e insuficiência renal. - Aumento da creatinina sem queda real da TFG: a trimetoprima bloqueia a secreção tubular de creatinina. - Supressão da medula óssea: anemia megaloblástica, leucopenia, granulocitopenia. É pior na deficiência de folato e no HIV. É tratada ou prevenida com leucovorina (ácido folínico). - Hipersensibilidade: exantema, febre, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (a reatividade cruzada das sulfonamidas é uma preocupação clássica) e fotossensibilidade. - Hemólise na deficiência de G6PD. - Kernicterus em neonatos: as sulfonamidas deslocam a bilirrubina da albumina. Evitar no terceiro trimestre e em lactentes com menos de 2 meses. - Teratogênica no primeiro trimestre (antagonismo do folato causando defeitos do tubo neural, defeitos cardíacos e fenda palatina). - Nefrite tubulointersticial e cristalúria (as sulfonamidas são menos solúveis em urina ácida, portanto hidratar). - Metemoglobinemia (menos comum). - Outros: náuseas e vômitos, meningite asséptica e hipoglicemia (efeito sulfonamídico, semelhante ao das sulfonilureias) na insuficiência renal.

**Interações medicamentosas** - Potencializa a varfarina: a inibição da CYP2C9 mais o deslocamento da ligação às proteínas aumentam o INR e o risco de sangramento. - Aumenta os níveis de fenitoína e metotrexato, com risco de pancitopenia grave com o metotrexato. - Risco de hiperpotassemia com inibidores da ECA, BRAs e diuréticos poupadores de potássio. - Sulfonilureias: hipoglicemia.

**Resistência** - DHFR alterada (codificada por plasmídeo, com menor afinidade pela trimetoprima). - Superprodução de PABA. - Di-hidropteroato sintase alterada. - Menor permeabilidade ao fármaco ou efluxo. - Enterococos captam folato exógeno, portanto são efetivamente resistentes.

**Pérolas clínicas** - A suplementação de folato não reverte de forma confiável o efeito bacteriano, mas a leucovorina resgata a medula humana. - O SMX-TMP em dose alta para PJP causa comumente hiperpotassemia, exantema e citopenias. No HIV, as taxas de hipersensibilidade são altas, e pode-se tentar a dessensibilização. - Alergia a sulfa: uma questão clássica de provas é a reatividade cruzada das sulfonamidas antibióticas com sulfonamidas não antibióticas, que na prática é baixa. As sulfonamidas antibióticas têm um grupo arilamina N4 que as sulfonamidas não antibióticas não têm. - É necessário ajuste de dose para ClCr <30 mL/min.