cetotiolase

**Enzima/bioquímica** - A beta-cetotiolase (acetoacetil-CoA tiolase mitocondrial, T2, gene ACAT1) atua em duas vias: 1. **Catabolismo da isoleucina:** ela cliva o 2-metilacetoacetil-CoA em propionil-CoA e acetil-CoA. 2. **Cetólise (utilização dos corpos cetônicos em tecidos extra-hepáticos):** o acetoacetato é ativado a acetoacetil-CoA pela succinil-CoA:3-oxoácido CoA transferase (SCOT, também chamada de tioforase). A cetotiolase então cliva o acetoacetil-CoA em 2 acetil-CoA, que entram no ciclo do TCA. - A reação inversa (a tiolase condensando 2 acetil-CoA em acetoacetil-CoA) é a primeira etapa da cetogênese e da síntese de colesterol. Essa etapa usa a tiolase citosólica ou mitocondrial (ACAT2/ACAT1), e a etapa seguinte usa a HMG-CoA sintase. - O fígado não tem SCOT, portanto produz cetonas, mas não consegue utilizá-las.

**Fisiopatologia da deficiência (deficiência de T2, uma "deficiência de acetoacetil-CoA tiolase mitocondrial")** - É autossômica recessiva. - A degradação da isoleucina é bloqueada, de modo que 2-metilacetoacetato, 2-metil-3-hidroxibutirato e tiglilglicina se acumulam. - A utilização das cetonas está prejudicada, de modo que as cetonas se acumulam durante o estresse catabólico.

**Características clínicas** - Episódios intermitentes de cetoacidose grave, vômitos, desidratação e letargia, que podem evoluir para coma. Eles são desencadeados por jejum, doença febril ou uma refeição rica em proteínas. - O início costuma ocorrer na lactância ou na primeira infância (6-24 meses), e o desenvolvimento costuma ser normal entre os episódios. - Os exames laboratoriais mostram acidose metabólica com ânion gap elevado, cetonúria e, às vezes, hiperamonemia ou hipoglicemia (esta última menos típica).

**Diagnóstico** - Os ácidos orgânicos urinários mostram 2-metil-3-hidroxibutirato, 2-metilacetoacetato e tiglilglicina. - O perfil de acilcarnitinas no sangue mostra C5:1 (tiglilcarnitina) e C5-OH elevados. - Confirma-se com teste genético de ACAT1 ou dosagem enzimática.

**Tratamento** - Episódios agudos: glicose IV (para suprimir a lipólise e a cetogênese), fluidos e bicarbonato conforme necessário. - A longo prazo: evitar jejum, com restrição proteica moderada (isoleucina) e suplementação de carnitina conforme necessário.

**Pontos de alto rendimento para provas** - Cetoacidose com glicemia normal ou pouco elevada em uma criança deve levar a pensar em um defeito de cetólise (deficiência de T2 ou de SCOT), além de cetoacidose diabética. - Contraste com a deficiência de SCOT, que causa cetose persistente mesmo quando o paciente está bem. A deficiência de T2 causa cetose episódica. - Contraste com as ramificações do metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada: doença da urina do xarope de bordo (MSUD), acidemia propiônica e acidemia metilmalônica. - Os defeitos de cetólise não são hipocetóticos. Os defeitos da oxidação dos ácidos graxos (p. ex., deficiência de MCAD) causam hipoglicemia hipocetótica, que é o padrão oposto.