homogentisato 1,2-dioxigenase

**Enzima e via metabólica:** Fenilalanina → (fenilalanina hidroxilase, BH4) → tirosina → (tirosina transaminase) → 4-hidroxifenilpiruvato → (4-HPPD) → ácido homogentísico → (homogentisato 1,2-dioxigenase, também chamada de ácido homogentísico oxidase; requer Fe2+ e O2) → 4-maleilacetoacetato → fumarilacetoacetato (fumarilacetoacetato hidrolase) → fumarato + acetoacetato. A tirosina é, portanto, tanto glicogênica (fumarato) quanto cetogênica (acetoacetato). A enzima é expressa principalmente no fígado e nos rins.

**Doença: Alcaptonúria (ocronose)** - Herança: autossômica recessiva; gene HGD no cromossomo 3q. É um distúrbio raro e benigno no início da vida. - Fisiopatologia: A perda da função da enzima causa acúmulo de ácido homogentísico. Ele é excretado na urina e também sofre oxidação e polimerização, formando um pigmento semelhante à melanina (ácido benzoquinona acético) que se deposita no tecido conjuntivo, especialmente na cartilagem e em tecidos ricos em colágeno. - Manifestações clínicas: - Urina que fica marrom-escura ou preta em repouso ou com alcalinização (oxidação do ácido homogentísico). Pode ser percebida como fraldas escuras na lactância. - Ocronose: pigmentação azul-enegrecida da esclera, da cartilagem da orelha, do nariz e da pele sobre as mãos. Também há suor e cerúmen escuros. - Artropatia: início entre os 30 e os 40 anos. Acomete a coluna (lombalgia, perda da lordose lombar, calcificação de discos intervertebrais) e as grandes articulações (joelhos, quadris, ombros). Assemelha-se a osteoartrite precoce. A calcificação de discos intervertebrais na radiografia é um achado clássico. - Cardiovascular: estenose aórtica e calcificação da valva mitral, calcificação coronariana. - Outros: cálculos renais e prostáticos. - Diagnóstico: Ácido homogentísico elevado na urina (análise de ácidos orgânicos urinários, CG-EM) e escurecimento da urina com NaOH. O teste genético para mutações do HGD confirma o diagnóstico. - Tratamento: De suporte. Inclui dieta hipoproteica (restrição de fenilalanina e tirosina), vitamina C (evidência limitada) e artroplastia conforme a necessidade. A nitisinona (inibidor da 4-HPPD) reduz a produção de ácido homogentísico. É aprovada para alcaptonúria em algumas regiões e pode causar tirosinemia e efeitos adversos oculares.

**Pontos de alto rendimento para provas:** - A alcaptonúria não é igual a outros distúrbios da via da tirosina: - Fenilcetonúria: deficiência de fenilalanina hidroxilase ou de BH4. Apresenta-se com odor de mofo, deficiência intelectual e hipopigmentação. - Tirosinemia tipo I: deficiência de fumarilacetoacetato hidrolase. Apresenta-se com insuficiência hepática, odor de repolho e disfunção tubular renal. - Tirosinemia tipo II: deficiência de tirosina transaminase. Apresenta-se com ceratite e ceratose palmoplantar. - Albinismo: deficiência de tirosinase. Apresenta-se com ausência de melanina. - Caso clássico: Adulto de meia-idade com dor lombar e artrite, cartilagem da orelha escura e urina que escurece em repouso. - A inteligência e a expectativa de vida são em grande parte normais. A morbidade decorre da artropatia e da doença valvar cardíaca.