enhancer

**Definição e características** - Os enhancers são elementos de DNA de ação cis (~50-1500 pb) que ligam fatores de transcrição ativadores específicos e aumentam a taxa de transcrição de um gene na mesma molécula de DNA. - Podem atuar a longas distâncias (até 1 Mb ou mais), a montante ou a jusante do gene, ou dentro de íntrons. Funcionam em qualquer orientação. - São uma importante fonte de expressão gênica tecido-específica e específica do estágio do desenvolvimento.

**Mecanismo** - Os ativadores ligam-se ao enhancer. Eles recrutam coativadores, como histona acetiltransferases (p. ex., p300/CBP), remodeladores de cromatina e o complexo Mediator. - A formação de alças no DNA (DNA looping), muitas vezes facilitada pela coesina e por domínios de associação topológica (TADs) definidos pela CTCF, aproxima o enhancer do promotor. Isso ajuda a montar o complexo de pré-iniciação da RNA polimerase II (TFIID, TFIIB, TFIIH etc.) no promotor central (TATA box). - Enhancers ativos são marcados por acetilação de H3K27 e monometilação de H3K4 (H3K4me1). Geralmente estão em cromatina aberta (hipersensível à DNase).

**Comparação com elementos relacionados (alto rendimento)** - **Promotor:** Localizado imediatamente a montante do gene (TATA ~-25, CAAT ~-75, GC box). É dependente da posição e da orientação e determina o nível basal de transcrição e o sítio de início. - **Silenciador (silencer):** Elemento de ação cis que liga repressores e diminui a transcrição. - **Isolador (insulator):** Bloqueia a interação enhancer-promotor ou a disseminação da heterocromatina. Liga-se à CTCF. - **Elementos de resposta:** Sequências semelhantes a enhancers que ligam fatores de transcrição ativados por receptores hormonais ou por sinais (p. ex., elemento de resposta a glicocorticoides, elemento de resposta ao AMPc/CREB). - **Fatores de ação trans** (fatores de transcrição) são proteínas que se ligam a elementos cis. Os elementos cis são as próprias sequências de DNA.

**Correlações clínicas** - **Linfoma de Burkitt, t(8;14):** O proto-oncogene c-myc é posicionado próximo ao enhancer da cadeia pesada de imunoglobulina, o que causa superexpressão de MYC. - **Polidactilia pré-axial:** Mutações pontuais no enhancer ZRS do Sonic hedgehog (SHH), localizado em um íntron do gene LMBR1 a cerca de 1 Mb de distância, causam expressão ectópica de SHH no broto do membro. - **β-talassemia/persistência hereditária da hemoglobina fetal:** Mutações ou deleções na região de controle do locus (LCR, um agrupamento de enhancers fortes) ou no enhancer eritroide de BCL11A afetam a expressão dos genes da globina. Casgevy (exagamglogene autotemcel) é uma terapia com CRISPR que edita o enhancer eritroide de BCL11A para reativar a HbF na doença falciforme e na β-talassemia. - **Câncer:** O sequestro de enhancers (enhancer hijacking) e enhancers mutados ou amplificados podem ativar oncogenes (p. ex., GATA2/EVI1 na LMA com inv(3)/t(3;3)). - **GWAS:** A maioria das variantes não codificantes associadas a doenças está em enhancers. - **Enhancers virais:** SV40, CMV e HBV possuem enhancers. Eles são usados em vetores de expressão.

**Pérolas para a prova** - Enhancer = DNA de ação cis, independente da distância e da orientação, liga ativadores. - Mutações no promotor geralmente reduzem a taxa basal de transcrição. Mutações em enhancers frequentemente alteram a expressão tecido-específica. - Regulação específica de eucariotos. Procariotos usam principalmente operons com promotores e operadores (o sítio CAP-AMPc do operon lac é análogo, mas não é um enhancer clássico).