inibidor da DPP-4

**Mecanismo** - Após uma refeição, as células L intestinais liberam GLP-1 e as células K liberam GIP. Juntos, são as "incretinas". - As incretinas atuam nas células beta pancreáticas para aumentar a secreção de insulina dependente de glicose. O GLP-1 também suprime a liberação de glucagon pelas células alfa, retarda o esvaziamento gástrico e promove saciedade. - A DPP-4 é uma serina protease que inativa rapidamente o GLP-1 e o GIP, dando ao GLP-1 meia-vida de apenas poucos minutos. - Os inibidores da DPP-4 prolongam a atividade das incretinas endógenas. Os efeitos são dependentes de glicose, de modo que a hipoglicemia é incomum, a menos que o fármaco seja combinado com sulfonilureia ou insulina.

**Fármacos (-gliptinas)** - Sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina e vildagliptina (não disponível nos EUA). - Sitagliptina, saxagliptina, alogliptina e vildagliptina têm depuração renal, por isso precisam de ajuste de dose na insuficiência renal. A linagliptina é excretada principalmente por via biliar/êntero-hepática e não precisa de ajuste renal. - A saxagliptina é metabolizada pela CYP3A4/5, de modo que inibidores potentes elevam seus níveis.

**Efeitos clínicos** - Reduzem modestamente a HbA1c, em cerca de 0,5–0,8%. - São neutros em relação ao peso, ao contrário dos agonistas do GLP-1 (perda de peso) e das sulfonilureias, tiazolidinedionas (TZDs) ou insulina (ganho de peso). - São orais, em dose única diária (exceto a vildagliptina, que é duas vezes ao dia), e geralmente bem tolerados. - São usados como terapia adjunta à metformina ou como monoterapia em pacientes que não podem tomar metformina.

**Efeitos adversos e advertências** - Pancreatite: evitar em pacientes com história dela. Trata-se de uma advertência em bula, embora a relação causal seja debatida. - Insuficiência cardíaca: aumento das internações com saxagliptina (SAVOR-TIMI 53) e possivelmente alogliptina (EXAMINE). Sitagliptina (TECOS) e linagliptina (CARMELINA) foram neutras. - Artralgia grave e incapacitante. - Penfigoide bolhoso, que é uma associação clássica com as gliptinas. - Nasofaringite, IVAS e cefaleia. Reações de hipersensibilidade, como angioedema e síndrome de Stevens-Johnson, são raras. - A hipoglicemia ocorre principalmente quando combinados com sulfonilureias ou insulina.

**Comparação com outras terapias baseadas em incretinas** - Os agonistas do receptor de GLP-1 (exenatida, liraglutida, semaglutida, dulaglutida) são injetáveis (exceto a semaglutida oral). Produzem ativação suprafisiológica do receptor de GLP-1, causam maior perda de peso e têm benefício cardiovascular e renal (liraglutida, semaglutida, dulaglutida). Seus efeitos adversos são náuseas e vômitos, pancreatite e a advertência em destaque (boxed warning) de tumor de células C da tireoide (CMT, NEM2). - Os inibidores da DPP-4 são mais fracos, sem perda de peso significativa e sem benefício cardiovascular comprovado, e não devem ser combinados com agonistas do GLP-1 por serem redundantes.

**Pontos-chave para as provas** - Pense "gliptina = potencializador oral de incretinas, neutro em relação ao peso, baixo risco de hipoglicemia". - Pancreatite, insuficiência cardíaca (saxagliptina/alogliptina) e penfigoide bolhoso são os efeitos adversos clássicos. - Em comparação com os inibidores da SGLT2 (infecções fúngicas genitais, CAD euglicêmica, benefícios na ICC e na DRC), as gliptinas não têm benefício cardiovascular ou renal importante.