tiazolidinediona

**Fármacos:** Pioglitazona, rosiglitazona ("-glitazona"). A troglitazona foi retirada do mercado por hepatotoxicidade.

**Mecanismo:** Agonistas do receptor gama ativado por proliferadores de peroxissomo (PPAR-γ), um fator de transcrição do tipo receptor nuclear altamente expresso no tecido adiposo. O PPAR-γ forma heterodímero com o RXR e se liga a elementos de resposta a PPAR no DNA. Isso aumenta a expressão de genes do metabolismo de glicose e lipídios: aumento da expressão de GLUT4, da adiponectina e da lipoproteína lipase, além da diferenciação dos adipócitos. Os efeitos finais são maior captação periférica (músculo, gordura) de glicose, redução da gliconeogênese hepática e melhora da sensibilidade à insulina. NÃO aumentam a secreção de insulina, portanto a hipoglicemia é rara em monoterapia. O início de ação é lento (semanas).

**Uso clínico:** Diabetes mellitus tipo 2, especialmente com resistência à insulina. Usadas como terapia adjuvante à metformina, às sulfonilureias ou à insulina. A pioglitazona também melhora a histologia da NASH (MASH) e reduz os triglicerídeos/aumenta o HDL. Reduz a HbA1c em cerca de 1–1,5%.

**Efeitos adversos (alto rendimento):** - Retenção hídrica, edema periférico e **exacerbação da insuficiência cardíaca** (retenção renal de sódio e água). Contraindicadas na IC classe III–IV da NYHA. Advertência em destaque (boxed warning). - Ganho de peso (aumento da gordura subcutânea, além de líquido). - Maior risco de fraturas (membros distais em mulheres) devido à diminuição da osteoblastogênese. - Hepatotoxicidade (principalmente troglitazona). Monitorar as provas de função hepática. - Pioglitazona: possível aumento do risco de câncer de bexiga (evitar em câncer de bexiga ativo). - Rosiglitazona: associada a maior risco de IAM, por isso foi restringida no passado. As restrições foram posteriormente flexibilizadas pela FDA em 2013. - Edema macular. - Anemia dilucional.

**Principais associações e comparações:** - Metformina: reduz a gliconeogênese hepática por ativação da AMPK. Causa acidose láctica e perda de peso. - Sulfonilureias: fecham os canais de K-ATP e aumentam a secreção de insulina. Causam hipoglicemia. - TZDs: melhoram a sensibilidade à insulina. Edema, IC, ganho de peso, fraturas. - Fibratos (p. ex., fenofibrato, genfibrozila) atuam no PPAR-α, uma distinção frequentemente cobrada. - A pioglitazona é metabolizada pela CYP2C8 (a genfibrozila, um inibidor da CYP2C8, aumenta seus níveis). - A pioglitazona tem papel em pacientes com AVC/AIT prévio e resistência à insulina (reduziu eventos cardiovasculares recorrentes no estudo IRIS).

**Pérola:** "Glitazones → Gain weight, Goes to heart (HF), Gets bones (fractures), Gene transcription (PPAR-γ)." [ganho de peso, vai ao coração (IC), atinge os ossos (fraturas), transcrição gênica (PPAR-γ)]