inibidor direto da trombina

MECANISMO: Os IDTs ligam-se ao sítio ativo da trombina (e, no caso dos agentes bivalentes, como bivalirudina/hirudinas, também ao exosítio 1), bloqueando a conversão do fibrinogênio em fibrina mediada pela trombina, a ativação dos fatores V, VIII, XI, XIII e a ativação plaquetária (PAR-1). Diferentemente da heparina, NÃO necessitam de antitrombina III e inibem tanto a trombina livre quanto a ligada à fibrina. Não se ligam ao fator plaquetário 4 e, por isso, não causam TIH.

PRINCIPAIS AGENTES: - Argatrobana (IV): sintética, metabolismo hepático -> usar na TIH com insuficiência renal; monitorar pelo TTPa. Reduzir a dose na disfunção hepática. - Bivalirudina (IV): análogo sintético da hirudina; meia-vida curta, principalmente clivagem proteolítica com alguma depuração renal; usada em ICP, alternativa à heparina, inclusive na TIH. - Lepirudina (hirudina recombinante; descontinuada) e desirudina (SC; profilaxia de TVP após artroplastia de quadril): depuração renal. Derivadas da sanguessuga medicinal (Hirudo medicinalis). - Dabigatrana (VO; pró-fármaco dabigatrana etexilato): dose fixa, sem monitoramento de rotina, ~80% de depuração renal (evitar/ajustar na insuficiência renal). Usada na prevenção de AVC na FA não valvar e no tratamento e profilaxia de TVP/TEP. Substrato da P-gp (evitar com indutores potentes da P-gp, como a rifampicina). Dispepsia/desconforto gastrointestinal e sangramento gastrointestinal são efeitos adversos comuns. Não recomendada em próteses valvares cardíacas mecânicas (RE-ALIGN: mais trombose e sangramento). Também não é preferida na síndrome antifosfolípide (triplo-positiva).

MONITORAMENTO: TTPa (prolongado) para argatrobana/bivalirudina/hirudinas; tempo de coagulação da ecarina ou tempo de trombina diluído para medida mais precisa; o INR pode estar discretamente elevado com a argatrobana (importante na transição para varfarina). Dabigatrana: o tempo de trombina é sensível (um TT normal praticamente exclui efeito significativo do fármaco).

USOS CLÍNICOS: 1. Trombocitopenia induzida por heparina (TIH): tipo II, imunomediada (IgG contra complexos heparina-PF4), causa queda de plaquetas 5-10 dias após o início da heparina, com trombose paradoxal. Suspender toda a heparina e iniciar um anticoagulante não heparínico (argatrobana, bivalirudina; fondaparinux às vezes é usado). Não administrar varfarina isoladamente no início (risco de necrose de pele/gangrena venosa de membro pela rápida queda da proteína C). 2. Anticoagulação em ICP/SCA (bivalirudina). 3. Prevenção de AVC na FA não valvar, tratamento/profilaxia de TEV (dabigatrana).

EFEITOS ADVERSOS: Sangramento (principal toxicidade); a dabigatrana também causa dispepsia e sangramento gastrointestinal.

REVERSÃO: Dabigatrana -> idarucizumabe (Praxbind), fragmento Fab de anticorpo monoclonal humanizado que se liga à dabigatrana; alternativas são carvão ativado se ingestão recente, hemodiálise (a dabigatrana é dialisável por ter baixa ligação a proteínas) e CCP. Argatrobana/bivalirudina não têm antídoto específico, mas suas meias-vidas curtas ajudam (bivalirudina ~25 min). Contrastar com andexanete alfa para inibidores do fator Xa (rivaroxabana, apixabana).

COMPARAÇÃO DE ALTO RENDIMENTO: - Heparina/HBPM: indiretas, via antitrombina; risco de TIH; reversão com protamina. - Varfarina: inibe a vitamina K epóxido redutase (fatores II, VII, IX, X, proteínas C e S); reversão com vitamina K/CCP/PFC. - Inibidores do fator Xa (-xabanas) ligam-se diretamente ao Xa; IDTs (-gatrana, -rudina) ligam-se ao IIa. Mnemônico: "-gatran" = direct thrombin; "-xaban" = Xa. - Fondaparinux: inibidor indireto do Xa via antitrombina.

PÉROLAS PARA PROVAS: TIH + insuficiência renal -> argatrobana (depuração hepática). TIH + insuficiência hepática -> bivalirudina (ou outro agente não hepático). Dabigatrana em paciente com FA e DRC -> cautela; apixabana costuma ser preferida. Profilaxia de TVP após artroplastia de quadril -> a desirudina é uma opção.