inibidores de tirosina quinase

MECANISMO - As tirosinas quinases fosforilam resíduos de tirosina em proteínas-substrato e ativam vias como RAS/MAPK, PI3K/AKT e JAK/STAT. Essas vias controlam proliferação, sobrevida e angiogênese. - Os ITQs são, em sua maioria, competitivos com o ATP. Ligam-se ao domínio quinase e bloqueiam a autofosforilação e a sinalização a jusante. - As TQs receptoras incluem EGFR, HER2, VEGFR, PDGFR, KIT, ALK, RET, MET e FLT3. - As TQs não receptoras incluem ABL, SRC, JAK e BTK.

PRINCIPAIS FÁRMACOS POR ALVO (alto rendimento) - BCR-ABL (LMC, LLA Ph+): - O imatinibe é de primeira geração. - Dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe e ponatinibe são de gerações posteriores. - O ponatinibe é ativo contra T315I. - O asciminibe é um inibidor alostérico STAMP, também ativo contra T315I. - c-KIT/PDGFR (GIST): imatinibe, sunitinibe e regorafenibe. - EGFR (CPNPC com deleção do éxon 19 ou L858R): - Erlotinibe, gefitinibe, afatinibe e osimertinibe. - O osimertinibe é de terceira geração e cobre a T790M, a principal mutação de resistência. - ALK (CPNPC com EML4-ALK): crizotinibe, alectinibe, brigatinibe e lorlatinibe. - HER2 (câncer de mama): lapatinibe, neratinibe e tucatinibe. - BTK (LLC, linfoma de células do manto, Waldenström): ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe. - JAK (policitemia vera, mielofibrose): ruxolitinibe. Tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe são usados na AR e em outras doenças inflamatórias. - VEGFR/multiquinase (CCR, CHC, câncer de tireoide): sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe, axitinibe, cabozantinibe e lenvatinibe. - BRAF V600E (melanoma) é alvo de uma serina/treonina quinase, não de uma tirosina quinase. Vemurafenibe e dabrafenibe são inibidores de quinase, mas não são ITQs no sentido estrito. - FLT3 (LMA): midostaurina e gilteritinibe. - RET: selpercatinibe e pralsetinibe.

SIGNIFICADO CLÍNICO - O imatinibe transformou a LMC de uma doença fatal em uma doença crônica e controlável. É o protótipo da terapia-alvo. - Monitorar a resposta na LMC com os níveis do transcrito BCR-ABL por PCR. - A resistência geralmente decorre de mutações no domínio quinase (BCR-ABL T315I "gatekeeper"; EGFR T790M), amplificação do alvo ou ativação de vias de escape (p. ex., amplificação de MET).

EFEITOS ADVERSOS (frequentemente cobrados) - Imatinibe: retenção de líquidos e edema, mielossupressão, náuseas e hepatotoxicidade. É substrato da CYP3A4. - Dasatinibe: derrame pleural e hipertensão pulmonar. - Nilotinibe: prolongamento do QT e hiperglicemia. - Ponatinibe: trombose arterial e oclusão vascular. - Inibidores do EGFR: erupção acneiforme (marcador de eficácia) e diarreia. A doença pulmonar intersticial é rara, mas grave. - Inibidores do VEGFR (sunitinibe, sorafenibe): hipertensão, síndrome mão-pé, prejuízo da cicatrização, hemorragia e hipotireoidismo (sunitinibe). - Lapatinibe: hepatotoxicidade e cardiotoxicidade, esta menor do que com trastuzumabe. - Ibrutinibe: fibrilação atrial e sangramento. - Inibidores de JAK: infecções, incluindo reativação de herpes-zóster, além de trombose, neoplasia maligna e MACE (advertência em destaque, boxed warning).

PÉROLAS DE FARMACOLOGIA - Os ITQs são administrados por via oral. - Muitos são metabolizados pela CYP3A4. Indutores potentes, como rifampicina e carbamazepina, reduzem os níveis. Inibidores potentes, como cetoconazol e suco de grapefruit, aumentam os níveis. - Muitos são teratogênicos. - Os ITQs diferem dos anticorpos monoclonais, que terminam em "-mab" e atuam em domínios extracelulares. - Exemplos incluem cetuximabe (EGFR), trastuzumabe (HER2) e bevacizumabe (ligante do VEGF). - Os anticorpos são administrados por via IV. Os ITQs atuam intracelularmente e são administrados por via oral.

PONTOS-CHAVE PARA A PROVA - LMC com t(9;22) → imatinibe. - GIST com mutação do c-KIT → imatinibe. - CPNPC com mutação do EGFR → erlotinibe, gefitinibe ou osimertinibe. - CPNPC com EML4-ALK → alectinibe ou crizotinibe. - Policitemia vera com JAK2 V617F → ruxolitinibe. - LLC ou linfoma de células do manto → inibidores de BTK.