pertuzumabe

**Mecanismo de ação** - Anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante contra o HER2 (ErbB2), um receptor tirosina quinase. - Liga-se ao domínio extracelular de dimerização (subdomínio II) do HER2. O trastuzumabe se liga ao subdomínio IV, um epítopo diferente. - Impede a heterodimerização do HER2, ativada por ligante, com outros membros da família HER (HER3 > EGFR/HER1, HER4). O dímero HER2–HER3 é o par de sinalização mitogênica mais potente. - Isso inibe a sinalização a jusante de PI3K/AKT e RAS/MAPK, o que reduz a proliferação e a sobrevida celular. - Também medeia a citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). - O pertuzumabe e o trastuzumabe têm efeitos complementares e sinérgicos. O bloqueio duplo do HER2 é mais eficaz do que qualquer um dos fármacos isoladamente.

**Indicações** - Câncer de mama metastático HER2-positivo, primeira linha: pertuzumabe + trastuzumabe + docetaxel (o estudo CLEOPATRA mostrou melhora da SLP e da SG). - Tratamento neoadjuvante do câncer de mama inicial HER2+ localmente avançado, inflamatório ou de alto risco (>2 cm ou com linfonodos positivos). Os estudos NeoSphere e TRYPHAENA embasam esse uso, que aumenta a resposta patológica completa (pCR). - Tratamento adjuvante do câncer de mama inicial HER2+ com alto risco de recorrência (o estudo APHINITY mostrou benefício modesto, principalmente na doença com linfonodos positivos). - Também está disponível uma combinação subcutânea em dose fixa de pertuzumabe, trastuzumabe e hialuronidase (Phesgo).

**Efeitos adversos (alto rendimento)** - **Cardiotoxicidade:** redução da FEVE e insuficiência cardíaca. A toxicidade do tipo trastuzumabe é do tipo II (não semelhante à das antraciclinas): geralmente reversível e não dose-dependente. Monitorar a FEVE no início e periodicamente. O risco aumenta com o uso concomitante de antraciclinas. - **Toxicidade embriofetal:** oligoidrâmnio, hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte fetal. São necessários teste de gravidez e contracepção. - Diarreia (comum), neutropenia/neutropenia febril (com quimioterapia), exantema, fadiga e alopecia. - Reações infusionais e de hipersensibilidade.

**Pérolas clínicas para as provas** - O HER2 é superexpresso ou amplificado em cerca de 15–20% dos cânceres de mama. O teste é feito por IHQ (3+ é positivo) ou FISH (amplificação). A doença HER2+ é mais agressiva, e esses fármacos melhoram os desfechos. - O pertuzumabe não é eficaz em monoterapia. É sempre administrado com trastuzumabe e quimioterapia. - Padrão do nome: "-mab" = anticorpo monoclonal; "-zu-" = humanizado. - Outros fármacos direcionados ao HER2: - Trastuzumabe: liga-se ao subdomínio IV e causa ADCC. - Ado-trastuzumabe entansina (T-DM1) e trastuzumabe deruxtecana: conjugados anticorpo-fármaco. - Lapatinibe, neratinibe e tucatinibe: inibidores de tirosina quinase de pequenas moléculas (-tinibe). - Mnemônico: Pertuzumab "Prevents Pairing" (dimerization) of HER2 with partner receptors [o pertuzumabe impede o pareamento (dimerização) do HER2 com receptores parceiros].