linfopoese

**Visão geral:** A linfopoese é o ramo da hematopoese que produz linfócitos. A célula-tronco hematopoética (HSC) pluripotente dá origem ao progenitor multipotente e, depois, ao progenitor linfoide comum (CLP), que é IL-7R+ e depende de fatores de transcrição como Ikaros (IKZF1), PU.1 e E2A. O CLP dá origem às células B, às células T e às células NK (e a algumas células dendríticas). O outro ramo é a mielopoese, por meio do progenitor mieloide comum (CMP).

**Linfopoese B (medula óssea, órgão linfoide primário):** - CLP → pró-B → pré-B → B imatura → célula B virgem madura. - Pró-B: expressa TdT. Ocorre o rearranjo da cadeia pesada (IgH), primeiro D-J e depois V-DJ, que requer RAG1/RAG2. - Pré-B: a cadeia leve substituta com a cadeia pesada μ forma o receptor da célula pré-B, que sinaliza por meio da BTK. Em seguida ocorre o rearranjo da cadeia leve (κ antes de λ). - B imatura: IgM de superfície. A seleção negativa (tolerância central) ocorre na medula por deleção clonal, edição do receptor ou anergia. - Célula B virgem madura: IgM e IgD, depois migra para os órgãos linfoides secundários. A exposição ao antígeno leva a reações no centro germinativo, troca de classe, hipermutação somática (AID) e formação de plasmócitos ou células de memória. - Principais reguladores: IL-7, EBF1, PAX5. A BTK é necessária para a sinalização do pré-BCR.

**Linfopoese T (medula → timo):** - Os progenitores tímicos migram da medula para o córtex tímico como células duplo-negativas (CD4−CD8−). - A sinalização de Notch1 os compromete com a linhagem T. - O rearranjo da cadeia β do TCR (RAG1/2) forma o pré-TCR com pré-Tα, seguido do rearranjo da cadeia α e do estágio duplo-positivo (CD4+CD8+). - Seleção positiva no córtex: as células epiteliais corticais apresentam MHC próprio. As células que se ligam fracamente sobrevivem; a restrição por MHC I origina CD8+ e a por MHC II origina CD4+. A falha leva à morte por negligência. - Seleção negativa na medula: as células epiteliais tímicas medulares e as células dendríticas apresentam autoantígenos, e o AIRE promove a expressão de antígenos de tecidos periféricos. As células que se ligam fortemente sofrem apoptose. As células Treg (FOXP3) também surgem aqui. - O timo deriva da 3ª bolsa faríngea (endoderma = epitélio) com contribuições da crista neural. A involução tímica começa após a puberdade.

**Células NK:** Surgem do CLP de maneira dependente de IL-15. São células linfoides inatas (CD16+, CD56+) e não requerem rearranjo mediado por RAG.

**Correlações clínicas (alto rendimento):** - **Agamaglobulinemia ligada ao X (de Bruton):** a mutação da BTK causa bloqueio no estágio pré-B. Achados: células B e todas as classes de Ig ausentes ou muito baixas, ausência de centros germinativos nos linfonodos/tonsilas, infecções bacterianas recorrentes após ~6 meses (perda de IgG materna) e suscetibilidade a enterovírus e Giardia. - **SCID:** Múltiplas causas prejudicam a linfopoese. Exemplos são a mutação da cadeia IL-2Rγ (ligada ao X, a forma mais comum; afeta a sinalização da cadeia γ comum para IL-2, 4, 7, 9, 15, 21), a deficiência de adenosina desaminase (metabólitos tóxicos matam os linfócitos) e defeitos de RAG1/2 (ausência de recombinação V(D)J). Achados: déficit de crescimento, candidíase oral, infecções recorrentes e ausência de sombra tímica com TRECs baixos na triagem neonatal. - **Síndrome de Omenn:** Mutações hipomórficas de RAG causam células T oligoclonais, eritrodermia, eosinofilia e IgE elevada. - **DiGeorge (deleção 22q11.2):** O desenvolvimento defeituoso da 3ª/4ª bolsa faríngea causa aplasia tímica, deficiência de células T, hipocalcemia (paratireoides ausentes) e defeitos cardíacos. - **APECED / APS-1 (mutação de AIRE):** A falha da seleção negativa causa autoimunidade. - **Neoplasias linfoides:** A parada em estágios precursores causa LLA (TdT+, CD10+/CD19+ na LLA-B; a LLA-T costuma se apresentar com massa mediastinal/tímica em adolescentes do sexo masculino). t(12;21) tem bom prognóstico; t(9;22) tem mau prognóstico. - **Linfopenia/linfocitose:** A linfopenia é observada na infecção pelo HIV, com corticoides e na síndrome de DiGeorge. A linfocitose reativa ocorre em infecções virais (p. ex., linfócitos atípicos na EBV), e a coqueluche causa linfocitose por comprometimento do homing dos linfócitos. - **Terapêutica:** Os glicocorticoides induzem apoptose de linfócitos. Agentes citotóxicos e imunossupressores como fludarabina e cladribina são usados na LLC e na leucemia de células pilosas. IL-7 e IL-15 são fatores de crescimento das linhagens linfoides.

**Mnemônico:** "B cells grow in Bone marrow; T cells mature in Thymus." [células B crescem na medula óssea (Bone marrow); células T amadurecem no timo (Thymus)] O ponto de checagem do pré-BCR depende da BTK. Seleção positiva = "MHC restriction" [restrição por MHC]; seleção negativa = "self-tolerance" [autotolerância].