mononitrato de isossorbida

**Classe/Mecanismo:** Nitrato orgânico (vasodilatador). É metabolizado no músculo liso vascular em óxido nítrico (NO) → ativa a guanilato ciclase → ↑GMPc → ↓Ca2+ intracelular e desfosforilação da cadeia leve da miosina → relaxamento do músculo liso. Predomina a venodilatação (↓pré-carga, ↓tensão da parede do VE, ↓demanda miocárdica de O2); em doses mais altas também dilata arteríolas (↓pós-carga) e artérias coronárias epicárdicas (alivia o vasoespasmo, p. ex., angina de Prinzmetal).

**Farmacocinética:** Metabólito ativo do dinitrato de isossorbida, portanto não sofre metabolismo hepático de primeira passagem. Biodisponibilidade oral de ~100% e meia-vida mais longa (~4-5 h) que a do dinitrato de isossorbida ou da nitroglicerina. É administrado uma vez ao dia (liberação prolongada) ou 2 vezes ao dia (dose assimétrica, p. ex., 8h e 15h). NÃO é usado em crises agudas de angina, porque o início de ação é muito lento. Use nitroglicerina sublingual nas crises agudas.

**Usos clínicos:** Profilaxia da angina estável crônica (reduz a frequência das crises; sem benefício comprovado na mortalidade). Angina vasoespástica. Dinitrato de isossorbida + hidralazina é usado na ICFEr, com benefício comprovado na mortalidade em pacientes que se autodeclaram afro-americanos (A-HeFT). Nitratos não melhoram a sobrevida na DAC.

**Efeitos adversos:** Cefaleia (dilatação dos vasos meníngeos; o mais comum), rubor facial, hipotensão ortostática, taquicardia reflexa (frequentemente associado a β-bloqueador para atenuá-la), tontura. A metemoglobinemia é rara (mais com outros nitratos/nitritos).

**Tolerância:** A exposição contínua leva à tolerância (depleção de grupos sulfidrila, ativação neuro-hormonal, ↑estresse oxidativo). Preveni-la com intervalo livre de nitrato de 8-12 h (geralmente à noite).

**Contraindicações/interações:** - Inibidores da PDE-5 (sildenafila, tadalafila, vardenafila): ambos ↑GMPc, causando hipotensão profunda. Evitar em até 24 h após sildenafila/vardenafila e 48 h após tadalafila. - Riociguate (estimulador da GCs). - Cautela na cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, estenose aórtica grave, infarto de ventrículo direito (dependente de pré-carga) e aumento da pressão intracraniana.

**Pérolas para provas:** - Nitratos + β-bloqueadores: o β-bloqueador neutraliza a taquicardia reflexa, e os nitratos neutralizam o aumento do volume diastólico final causado pelo β-bloqueador. - Nitratos ↓ pré-carga, portanto ↓ volume diastólico final e ↓ tensão da parede (lei de Laplace), reduzindo a demanda de O2. - Em comparação com a nitroglicerina: a nitroglicerina é usada em crises agudas (sublingual) e por via IV na SCA/emergência hipertensiva/IC aguda. O mononitrato e o dinitrato de isossorbida são usados na profilaxia crônica. - O nitroprusseto é um fármaco diferente (doador de NO para emergência hipertensiva; risco de toxicidade por cianeto).