mutação somática

**Definição:** Uma mutação somática é uma alteração na sequência ou na estrutura do DNA que surge em uma célula somática (não gamética) após a concepção. Está presente apenas nessa célula e em seus descendentes clonais. Não é herdada pelos descendentes, ao contrário da mutação germinativa, que está presente em todas as células e é transmitida por meio dos gametas.

**Causas:** - Erros de replicação, especialmente quando o reparo de erros de pareamento (MMR) é deficiente, como na síndrome de Lynch. - Mutagênicos ambientais: luz UV (dímeros de pirimidina, como no câncer de pele e no xeroderma pigmentoso), carcinógenos do tabaco, aflatoxina (mutação de TP53 no carcinoma hepatocelular) e radiação ionizante. - Alterações químicas espontâneas: desaminação da citosina ou da 5-metilcitosina, depurinação e dano oxidativo. - Rearranjos cromossômicos: translocações como t(9;22) BCR-ABL (LMC) e t(8;14) c-MYC (linfoma de Burkitt).

**Tipos:** mutações pontuais (silenciosas, de sentido trocado [missense], sem sentido [nonsense]), inserções/deleções com mudança de quadro de leitura (frameshift), alterações do número de cópias e amplificações (HER2 ou N-MYC) e translocações.

**Relevância no câncer:** - Oncogenes (ganho de função, dominantes em nível celular): RAS, BRAF V600E (melanoma, tricoleucemia), JAK2 V617F (policitemia vera, TE, MFP), EGFR (adenocarcinoma de pulmão), KIT (GIST), BCR-ABL, HER2. - Genes supressores tumorais (perda de função, geralmente exigem inativação de ambos os alelos): TP53, RB, APC, PTEN, BRCA1/2. - Hipótese dos dois eventos de Knudson: cânceres esporádicos exigem dois eventos somáticos. Cânceres hereditários herdam um evento germinativo e adquirem o segundo de forma somática, por isso aparecem mais cedo, costumam ser bilaterais ou multifocais e ocorrem em famílias. - Mutações condutoras (driver) conferem vantagem de crescimento. Mutações passageiras (passenger) são incidentais. - Carcinogênese em múltiplas etapas: a sequência adenoma-carcinoma no câncer colorretal (APC → KRAS → SMAD4/DCC → TP53).

**Outros exemplos clínicos:** - Mosaicismo: uma mutação somática no início da embriogênese produz um fenótipo em manchas. Exemplos são a síndrome de McCune-Albright (mutação ativadora de GNAS, com displasia fibrosa poliostótica, manchas café com leite e endocrinopatias) e a síndrome de Sturge-Weber (GNAQ). - Hemoglobinúria paroxística noturna: mutação somática adquirida de PIGA em uma célula-tronco hematopoética. Causa defeito da âncora de GPI e perda de CD55/CD59, levando à hemólise mediada pelo complemento. PIGA é ligado ao X, então apenas um evento é necessário. - Hematopoese clonal de potencial indeterminado (CHIP): mutações somáticas em DNMT3A, TET2 e ASXL1 estão associadas a maior risco de neoplasia hematológica e de doença cardiovascular. - A hipermutação somática e a recombinação V(D)J nas células B são alterações somáticas fisiológicas que geram diversidade de anticorpos.

**Testagem e terapia:** O sequenciamento do tumor identifica mutações somáticas passíveis de tratamento direcionado. Exemplos incluem imatinibe para BCR-ABL e KIT, vemurafenibe para BRAF V600E, osimertinibe ou erlotinibe para EGFR e trastuzumabe para HER2. O sequenciamento também é usado para prognóstico e para monitorar mutações de resistência, como EGFR T790M.

**Contraste de alto rendimento:** | | Somática | Germinativa | |---|---|---| | Célula afetada | Células do corpo | Gametas, portanto todas as células na prole | | Herdável | Não | Sim | | Doença típica | Câncer esporádico | Síndromes hereditárias (Li-Fraumeni, PAF, BRCA) | | Apresentação | Início mais tardio, unifocal | Início mais precoce, multifocal, história familiar |

**Pérola para a prova:** Uma mutação encontrada no sequenciamento apenas no tumor é somática. Se uma variante também está presente em tecido normal, como o sangue, pense em origem germinativa e considere aconselhamento genético e testagem de familiares.