translocação cromossômica

**Definição e tipos** - **Translocação recíproca:** Dois cromossomos não homólogos trocam segmentos. Geralmente é balanceada, de modo que os portadores costumam ser fenotipicamente normais. Os portadores têm maior risco de infertilidade, abortamento de repetição e prole com gametas desbalanceados (trissomia ou monossomia parcial) devido à segregação anormal na meiose. - **Translocação robertsoniana:** Dois cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21, 22) se fundem no centrômero. Os braços curtos são perdidos, e isso geralmente é inofensivo porque os braços p contêm genes de rRNA redundantes. Os portadores têm 45 cromossomos. Exemplos: - Síndrome de Down familiar: t(14;21) ou t(21;21). Cerca de 4% dos casos de síndrome de Down são causados por translocação robertsoniana. O risco de recorrência é maior quando um dos pais é portador. Um portador de t(21;21) tem risco de ~100% de ter um filho afetado. - A síndrome de Patau (trissomia do 13) também pode resultar de translocação robertsoniana. - **Balanceada vs. desbalanceada:** Balanceada significa ausência de ganho ou perda líquida de material genético. Desbalanceada significa ganho ou perda líquida, o que geralmente causa anomalias congênitas ou deficiência intelectual.

**Fisiopatologia no câncer** As translocações somáticas causam câncer por dois mecanismos principais: 1. **Formação de gene de fusão.** Dois genes se unem para produzir uma proteína quimérica com atividade constitutiva. 2. **Troca de promotor ou enhancer.** Um proto-oncogene é colocado junto a um promotor forte, como os loci dos genes de imunoglobulinas, e é superexpresso.

**Translocações de alto rendimento no câncer** - **t(9;22) BCR-ABL (cromossomo Filadélfia):** LMC e alguns casos de LLA (mau prognóstico). Produz uma tirosina quinase constitutivamente ativa. Tratar com imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe. - **t(8;14) c-MYC–IgH:** Linfoma de Burkitt. Está associado ao EBV e apresenta histologia em "céu estrelado". - **t(14;18) IgH–BCL2:** Linfoma folicular. A superexpressão de BCL2 bloqueia a apoptose. - **t(11;14) ciclina D1 (BCL1)–IgH:** Linfoma de células do manto (CD5+). - **t(15;17) PML-RARα:** LMA M3 (leucemia promielocítica aguda). Está associada a CIVD e bastonetes de Auer. Tratar com ácido all-trans retinoico (ATRA) e trióxido de arsênio. - **t(12;21) ETV6-RUNX1:** LLA-B pediátrica, com bom prognóstico. - **t(8;21) RUNX1-RUNX1T1:** LMA com bom prognóstico. - **inv(16) / t(16;16) CBFB-MYH11:** LMA M4Eo. - **t(11;22) EWS-FLI1:** Sarcoma de Ewing (pequenas células redondas azuis, reação periosteal em "casca de cebola"). - **t(X;18) SYT-SSX:** Sarcoma sinovial. - **t(12;16) FUS-DDIT3:** Lipossarcoma mixoide. - **t(2;13) PAX3-FOXO1:** Rabdomiossarcoma alveolar. - **t(X;11) / t(11;X):** Observada em alguns carcinomas de células renais associados a translocação (TFE3). - **t(2;5) NPM-ALK:** Linfoma anaplásico de grandes células. - **EML4-ALK (inversão em 2p):** Um subconjunto dos adenocarcinomas de pulmão, tratado com inibidores de ALK como o crizotinibe. - **t(4;14) / t(11;14):** Mieloma múltiplo. - **t(X;1), t(X;17):** Carcinoma de células renais papilífero (TFE3). - **t(1;13):** Variante do rabdomiossarcoma alveolar.

**Outras translocações hereditárias ou sindrômicas** - A **síndrome do cri-du-chat** (deleção 5p) pode ser causada por translocação parental. - **Infertilidade crônica relacionada à translocação:** Portadores balanceados podem ter perdas gestacionais de repetição.

**Diagnóstico** - O **cariótipo** (bandamento G) detecta grandes translocações. - A **FISH** detecta translocações específicas, como BCR-ABL, em células em interfase. - **PCR / RT-PCR** detecta transcritos de fusão e é usada para monitorar a doença residual mínima (p. ex., BCR-ABL na LMC). - A **microarray cromossômica** não detecta translocações balanceadas porque detecta apenas alterações do número de cópias.

**Pérolas clínicas para provas** - Uma história de abortamentos de repetição deve levar à realização de cariótipo dos pais para pesquisar translocação balanceada. - A síndrome de Down por translocação não está associada à idade materna avançada, ao contrário da forma por não disjunção (~95% dos casos). - O cromossomo Filadélfia é o exemplo clássico de produto de fusão passível de tratamento direcionado (inibidores de tirosina quinase). - Nomenclatura: t(A;B)(p;q) lista os cromossomos envolvidos, com o menor número primeiro.