proteína de choque térmico

**Função / Fisiopatologia** - As HSPs são chaperonas moleculares, expressas de forma constitutiva em condições basais e induzidas por estresse (hipertermia, isquemia/hipóxia, radicais livres, toxinas, infecção, metais pesados). - Indução: o estresse causa dobramento incorreto das proteínas → as proteínas mal enoveladas sequestram as HSPs, afastando-as do HSF1 (fator de choque térmico 1) → o HSF1 trimeriza, transloca-se para o núcleo e liga-se aos elementos de choque térmico (HSE) nos promotores → aumento da transcrição das HSPs (retroalimentação negativa quando as HSPs voltam a se ligar ao HSF1). - Principais famílias (nomeadas por kDa): - HSP70 (DnaK em bactérias): dependente de ATP; liga-se a regiões hidrofóbicas expostas de proteínas nascentes/não enoveladas para prevenir a agregação. Atua com a HSP40 (proteína J) e fatores de troca de nucleotídeos. - HSP60 (GroEL/GroES, chaperonina): câmara em forma de barril na mitocôndria que reenovela proteínas em um ambiente isolado. - HSP90: estabiliza proteínas-cliente, como receptores de hormônios esteroides (glicocorticoide, estrogênio), cinases (p. ex., BCR-ABL, HER2, BRAF, AKT) e mutantes de p53; mantém os receptores inativos até a ligação do ligante. - HSPs pequenas (HSP27, αB-cristalina): previnem a agregação, estabilizam o citoesqueleto. - HSP104/ClpB (leveduras/bactérias): desagregase. - Relação com a ubiquitina: se o reenovelamento falha, a co-chaperona CHIP (uma E3 ligase) ubiquitina o substrato → degradação pelo proteassoma. Se o dano é avassalador, pode contribuir para a apoptose.

**Significado clínico / Associações de alto rendimento** - Citoproteção: a indução de HSPs fundamenta o "pré-condicionamento isquêmico" e a termotolerância. - Câncer: HSP90 e HSP70 são superexpressas, ajudando a estabilizar oncoproteínas mutantes → inibidores da HSP90 (p. ex., geldanamicina, 17-AAG) são investigados como agentes anticâncer. - Neurodegeneração: doenças de dobramento incorreto/agregação de proteínas (Alzheimer, Parkinson, Huntington, doença priônica) envolvem sobrecarga dos sistemas de chaperonas/proteassoma. - Catarata/miopatia: mutações na αB-cristalina (HSP pequena, CRYAB) → catarata e miopatia/cardiomiopatia relacionada à desmina. - Charcot-Marie-Tooth / neuropatia motora hereditária distal: mutações em HSPs pequenas (HSPB1/HSP27, HSPB8). - Autoimunidade/aterosclerose: a HSP60 é altamente conservada; a mimetização molecular entre a HSP60 bacteriana (p. ex., GroEL) e a humana pode contribuir para respostas autoimunes e aterosclerose. As discussões sobre mimetização do tipo febre reumática frequentemente envolvem antígenos conservados. - Fibrose cística: a CFTR ΔF508 mal enovelada é reconhecida pelas chaperonas HSP70/HSP90 e degradada; os corretores (p. ex., lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor) auxiliam o enovelamento/tráfego. - Insolação/febre: a expressão de HSPs aumenta; a febre também potencializa a função imune. - Imunologia: HSPs extracelulares podem atuar como sinais de perigo/DAMPs e transportar peptídeos antigênicos para o MHC classe I (apresentação cruzada); complexos HSP–peptídeo são explorados para vacinas. - HSPs bacterianas: a Hsp65 em Mycobacterium é um antígeno imunodominante.

**Pérolas para provas** - As chaperonas auxiliam o enovelamento de proteínas também no RE (p. ex., BiP/GRP78 é um membro da família HSP70; calnexina/calreticulina são chaperonas lectinas) → resposta a proteínas mal enoveladas (UPR) quando sobrecarregadas. - Dobramento incorreto induzido por estresse → aumento da expressão de HSPs faz parte da adaptação celular; falha → apoptose. - Lesão celular: HSPs e ubiquitina são proteínas de resposta ao estresse celular observadas na lesão reversível; complexos ubiquitina-proteína podem formar inclusões (corpúsculos de Mallory, corpúsculos de Lewy, emaranhados neurofibrilares).