proteínas de choque térmico

**Definição e classificação:** As HSPs (proteínas do estresse) são chaperonas altamente conservadas, nomeadas conforme o peso molecular (kDa): HSPs pequenas (p. ex., HSP27, αB-cristalina), HSP40, HSP60 (chaperonina, mitocondrial), HSP70, HSP90 e HSP100. Muitas são expressas de forma constitutiva (chaperonas housekeeping) e são ainda mais induzidas pelo estresse.

**Regulação:** O estresse causa desenovelamento/desnaturação de proteínas. As proteínas mal enoveladas titulam HSP70/HSP90, afastando-as do fator de choque térmico 1 (HSF1). O HSF1 livre forma trímeros, transloca-se para o núcleo e liga-se aos elementos de choque térmico (HSE) nos promotores, promovendo a transcrição dos genes das HSPs. Trata-se de uma alça de retroalimentação negativa: à medida que as HSPs se acumulam e reenovelam proteínas, ligam-se novamente ao HSF1 e desligam a resposta.

**Funções:** - Chaperonagem: ajudam polipeptídeos nascentes a se enovelarem adequadamente (dependente de ATP; a HSP70 liga-se a regiões hidrofóbicas expostas, a chaperonina HSP60 fornece uma câmara de enovelamento). - Reenovelamento de proteínas desnaturadas e prevenção da agregação. - Direcionamento de proteínas terminalmente mal enoveladas para degradação pelo ubiquitina-proteassomo (p. ex., via CHIP, uma E3 ligase que interage com HSP70/90). Se o dano for grave, podem promover apoptose. - Transporte de proteínas através de membranas (mitocôndrias, RE). - A HSP90 estabiliza receptores de hormônios esteroides (receptor de glicocorticoide) em estado citoplasmático inativo até a ligação do ligante, e também estabiliza quinases clientes (p. ex., HER2, BCR-ABL, BRAF). - Ubiquitina: ela própria é uma proteína induzida por estresse. - Relacionadas: Hsp47 para o colágeno; αB-cristalina no cristalino; cardioproteção/pré-condicionamento isquêmico.

**Associações clínicas:** - **Lesão celular:** Faz parte da resposta de lesão reversível; HSPs e ubiquitina podem se acumular quando as proteínas estão mal enoveladas. A resposta ao choque térmico é uma adaptação clássica ao estresse celular. O enovelamento incorreto de proteínas (p. ex., doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington; doença priônica) sobrecarrega a capacidade das chaperonas. - **Câncer:** HSP90 e HSP70 são superexpressas em muitos tumores, estabilizando oncoproteínas mutantes e promovendo a sobrevivência. Inibidores da HSP90 (geldanamicina, 17-AAG) foram investigados como antineoplásicos. - **Autoimunidade/infecção:** A HSP60 bacteriana (GroEL) compartilha homologia com a HSP60 humana, de modo que o mimetismo molecular pode contribuir para a autoimunidade (p. ex., febre reumática, aterosclerose, hipóteses do DM tipo 1). HSPs extracelulares atuam como sinais de perigo via TLR2/TLR4 e podem servir como carreadoras de antígenos para apresentação cruzada. - **Doença genética:** Mutações em HSPs pequenas e chaperoninas causam neuropatias e miopatias (p. ex., HSPB1/HSPB8 → Charcot-Marie-Tooth/neuropatia motora hereditária distal; mutação da αB-cristalina → catarata e miopatia relacionada à desmina; mutações da HSP60 → paraplegia espástica hereditária, SPG13). Mutações da chaperonina CCT/TRiC também foram relatadas. - **Doença térmica:** A indução de HSPs (termotolerância) fundamenta a aclimatação ao calor; o golpe de calor envolve sobrecarga das respostas protetoras e lesão de múltiplos órgãos. - **Isquemia:** A indução de HSPs contribui para o pré-condicionamento isquêmico, protegendo o miocárdio.

**Pontos de alto rendimento para provas:** 1. HSPs = chaperonas induzidas por estresse (calor, hipóxia, toxinas, radicais livres). 2. Reenovelam proteínas danificadas; se o reenovelamento falha, a ubiquitina as marca para degradação pelo proteassomo. 3. O acúmulo de proteínas mal enoveladas no RE → resposta a proteínas mal enoveladas (UPR) (relacionada, mas distinta; envolve BiP/GRP78, um membro da família HSP70). 4. HSF1 é o fator de transcrição. 5. A HSP90 mantém os receptores de esteroides inativos. 6. Mimetismo da HSP60 bacteriana → conceito de autoimunidade. 7. Não confundir com proteínas de choque frio nem com reagentes de fase aguda.