receptor PD-1
Resumo
O receptor PD-1 (Programmed Death-1) é um receptor inibitório de checkpoint imunológico expresso em linfócitos T ativados, linfócitos B e células NK. Ele se liga ao PD-L1/PD-L2 em células tumorais ou apresentadoras de antígeno, enviando um sinal inibitório que reduz a atividade dos linfócitos T e promove tolerância imunológica. Essa via é explorada pelos tumores para escapar da destruição imune, tornando-se um dos principais alvos da imunoterapia do câncer.
Detalhes
O PD-1 é uma proteína transmembrana pertencente à superfamília das imunoglobulinas CD28/CTLA-4. Diante da exposição crônica a antígenos (p. ex., em tumores ou infecções crônicas), os linfócitos T aumentam a expressão de PD-1. A ligação do PD-1 aos seus ligantes PD-L1 (B7-H1) ou PD-L2 (B7-DC) recruta a fosfatase SHP-2, que desfosforila moléculas de sinalização importantes a jusante do receptor de células T (TCR) e do CD28, reduzindo a proliferação dos linfócitos T, a produção de citocinas e a função citotóxica. Esse mecanismo normalmente previne a autoimunidade e limita o dano tecidual durante a inflamação crônica (exaustão de linfócitos T), mas muitos tumores aumentam a expressão de PD-L1 para inibir as respostas antitumorais dos linfócitos T, possibilitando o escape imune.
Do ponto de vista clínico, os inibidores de PD-1/PD-L1 (inibidores de checkpoint) revolucionaram a oncologia. Os exemplos incluem pembrolizumabe e nivolumabe (anticorpos anti-PD-1) e atezolizumabe, durvalumabe e avelumabe (anticorpos anti-PD-L1). Esses fármacos bloqueiam o sinal inibitório, "soltando o freio" dos linfócitos T para potencializar a imunidade antitumoral. São usados no melanoma, no câncer de pulmão de células não pequenas, no carcinoma de células renais, no linfoma de Hodgkin e em outras neoplasias malignas, frequentemente com a expressão de PD-L1 como biomarcador de resposta.
Os principais efeitos adversos estão relacionados à hiperativação imune: eventos adversos imunomediados (irAEs, do inglês immune-related adverse events), incluindo pneumonite, colite, hepatite, hipofisite, tireoidite e dermatite, devido à perda da tolerância periférica. O manejo geralmente envolve corticosteroides e suspensão da terapia nos casos graves.
A deficiência ou a desregulação do PD-1 também está associada a fenômenos autoimunes em alguns modelos genéticos. Distinguir PD-1/PD-L1 do CTLA-4 (outro checkpoint, alvo do ipilimumabe, que atua mais precocemente na ativação dos linfócitos T nos linfonodos, e não na periferia/microambiente tumoral) é uma distinção comum em provas.
Fontes
- First Aid for the USMLE Step 1
- Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease
- Kuby Immunology
- NCCN Guidelines for Immunotherapy
- UpToDate: Immune checkpoint inhibitor toxicity
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