TLR4

O TLR4 é um receptor transmembrana de reconhecimento de padrões (PRR) expresso em macrófagos, células dendríticas e outras células imunes inatas. Ele reconhece o lipopolissacarídeo (LPS, endotoxina) presente na membrana externa de bactérias gram-negativas. O reconhecimento requer proteínas acessórias: a proteína ligadora de LPS (LBP) transporta o LPS até o CD14, que então o apresenta ao complexo TLR4/MD-2. A ligação do ligante ativa duas vias principais de sinalização: (1) a via dependente de MyD88, que leva à rápida ativação do NF-κB e à produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8), e (2) a via dependente de TRIF, que leva à ativação do IRF3 e à produção de interferon tipo I. A translocação do NF-κB para o núcleo a jusante aumenta a expressão de genes de mediadores inflamatórios, moléculas de adesão e moléculas coestimuladoras, fazendo a ponte entre a imunidade inata e a adaptativa. Do ponto de vista clínico, a sinalização do TLR4 é um fator-chave da resposta inflamatória sistêmica na sepse por gram-negativos: a liberação excessiva de citocinas (tempestade de citocinas) contribui para a vasodilatação, o extravasamento capilar, a hipotensão e a coagulação intravascular disseminada (CIVD) observadas no choque séptico. O TLR4 também tem papéis além da infecção: está implicado na inflamação estéril por meio do reconhecimento de padrões moleculares associados a danos (DAMPs), como HMGB1 e proteínas de choque térmico, na aterosclerose e na síndrome metabólica (ligando ácidos graxos livres à inflamação). Polimorfismos do TLR4 foram associados a suscetibilidade variável à sepse e à gravidade das infecções. Essa via é alvo de pesquisas em terapias para sepse (por exemplo, estratégias anti-LPS ou antagonistas do TLR4), embora a translação clínica tenha sido limitada. Para as provas, saiba que TLR4 = receptor de LPS/endotoxina = sepse por gram-negativos, ativação do NF-κB e cascata de citocinas (TNF-α, IL-1, IL-6).