acil-CoA desidrogenase de cadeia média

**Função:** A MCAD é uma flavoproteína (dependente de FAD) na matriz mitocondrial. Ela realiza a primeira etapa (desidrogenação) da beta-oxidação dos ácidos graxos de cadeia média (C6–C12), convertendo acil-CoA em trans-2-enoil-CoA e gerando FADH2 (que passa elétrons para a cadeia transportadora de elétrons via ETF). A beta-oxidação produz acetil-CoA (para a cetogênese no fígado e para o ciclo do TCA), NADH e FADH2. Os ácidos graxos de cadeia média entram na mitocôndria independentemente da lançadeira de carnitina, mas os ácidos graxos de cadeia longa requerem CPT-I/II.

**Genética:** Autossômica recessiva; gene ACADM no cromossomo 1p31. A mutação mais comum é c.985A>G (K304E) em pessoas de ascendência do norte da Europa. É o distúrbio hereditário da oxidação de ácidos graxos mais comum.

**Fisiopatologia:** Durante o jejum ou o aumento da demanda energética (doença, exercício prolongado, vômitos), o organismo passa a depender da oxidação de ácidos graxos. Na deficiência de MCAD, os ácidos graxos não podem ser totalmente oxidados, de modo que: - A cetogênese fica prejudicada → **hipoglicemia hipocetótica** (cetonas baixas para o grau de hipoglicemia). - A gliconeogênese fica prejudicada (falta de ativação da piruvato carboxilase pelo acetil-CoA e menor produção de ATP/NADH pela beta-oxidação) → hipoglicemia. - Há acúmulo de acil-CoAs de cadeia média, que são desviados para acilcarnitinas de cadeia média (C6, C8, C10:1; especialmente octanoilcarnitina C8), ácidos dicarboxílicos (ômega-oxidação) e conjugados de glicina (hexanoilglicina, suberilglicina). - Toxicidade hepática (hiperamonemia, transaminases elevadas, esteatose hepática/gordura microvesicular) e possível síndrome semelhante à de Reye. - Deficiência secundária de carnitina.

**Apresentação clínica:** Tipicamente entre 3 meses e 3 anos de idade, desencadeada por jejum prolongado ou doença viral com redução da ingestão: vômitos, letargia, convulsões, coma, hipoglicemia hipocetótica, hepatomegalia, morte súbita do lactente (apresentação semelhante à SMSL). Os lactentes ficam normais entre os episódios. Pode se apresentar na vida adulta (raramente) após álcool ou jejum. Hipoglicemia com cetonas urinárias baixas ou ausentes é a pista-chave.

**Diagnóstico:** - Triagem neonatal por espectrometria de massa em tandem: C8 (octanoilcarnitina) elevada com acilcarnitinas C6 e C10 elevadas (e aumento da razão C8/C10). - Ácidos orgânicos urinários: acidúria dicarboxílica (ácidos adípico, subérico, sebácico) sem cetonúria; acilglicinas urinárias (hexanoilglicina, suberilglicina). - Confirmar com sequenciamento do gene ACADM. - Exames durante a crise: glicose baixa, cetonas baixas/ausentes, amônia elevada, AST/ALT elevadas; ácido úrico e lactato elevados são possíveis.

**Manejo:** - Evitar o jejum (alimentação frequente, especialmente na lactância; carboidrato complexo ao deitar, como amido de milho, para crianças maiores). - Episódios agudos: glicose IV (D10) para suprimir a lipólise e fornecer energia. - A suplementação de carnitina (controversa) pode ser usada para a deficiência secundária de carnitina. - Evitar óleo de triglicerídeos de cadeia média (TCM) e dietas cetogênicas ricas em gordura. - Protocolos para dias de doença; prognóstico excelente quando diagnosticada pela triagem neonatal.

**Comparações de alto rendimento:** - *Deficiência primária de carnitina* (OCTN2/SLC22A5): hipoglicemia hipocetótica mais cardiomiopatia e fraqueza muscular; tratada com carnitina. - *Deficiência de cadeia longa (LCHAD)/VLCAD*: cardiomiopatia mais proeminente, rabdomiólise e (LCHAD) HELLP/esteatose hepática aguda da gestação (AFLP) materna, retinopatia, neuropatia. - *Doença do vômito da Jamaica* (hipoglicina A do fruto verde da akee) inibe as acil-CoA desidrogenases → quadro semelhante. - *Hipoglicemia cetótica* (p. ex., glicogenose, hipoglicemia cetótica da infância) mostraria cetonas; a MCAD não. - *Von Gierke*: hipoglicemia com acidose lática, hiperuricemia, hepatomegalia, hiperlipidemia.

**Pérola para a prova:** Uma criança pequena com vômitos e letargia após doença viral/jejum, hipoglicemia e *sem cetonas* → pensar em deficiência de MCAD; a urina mostra ácidos dicarboxílicos; tratar com glicose.