HMG-CoA liase

**Função e localização** - Enzima mitocondrial (gene HMGCL, cromossomo 1p36). Também existe uma isoforma peroxissomal. - Reação: HMG-CoA → acetoacetato + acetil-CoA. - Funções: (1) etapa final da síntese de corpos cetônicos nas mitocôndrias hepáticas e (2) etapa final da degradação da leucina (a leucina é um aminoácido exclusivamente cetogênico).

**Via da cetogênese (mitocôndrias hepáticas)** - 2 acetil-CoA → acetoacetil-CoA (tiolase) - Acetoacetil-CoA + acetil-CoA → HMG-CoA (**HMG-CoA sintase**, a etapa limitante) - HMG-CoA → acetoacetato + acetil-CoA (**HMG-CoA liase**) - Acetoacetato → β-hidroxibutirato (β-hidroxibutirato desidrogenase) ou, espontaneamente, → acetona

**Não confundir com:** - **HMG-CoA redutase**: citosólica, enzima limitante da síntese de colesterol, inibida pelas estatinas. - **HMG-CoA sintase**: isoforma mitocondrial (cetogênese) versus isoforma citosólica (síntese de colesterol).

**Deficiência de HMG-CoA liase** - Erro inato autossômico recessivo da cetogênese e do catabolismo da leucina. É mais comum na Arábia Saudita, em Portugal e na Espanha. - Fisiopatologia: Durante o jejum, normalmente se depende de cetonas como combustível à medida que a glicose se esgota. Sem a HMG-CoA liase, as cetonas não podem ser produzidas, de modo que o consumo de glicose aumenta e ocorre hipoglicemia. A HMG-CoA se acumula e é desviada para 3-hidroxi-3-metilglutarato, 3-metilglutaconato e 3-hidroxiisovalerato. - Apresentação: Geralmente no primeiro ano de vida (lactância), frequentemente durante jejum ou doença. Os achados incluem vômitos, letargia, hipotonia, convulsões e coma. Pode haver hepatomegalia, e episódios semelhantes à síndrome de Reye são possíveis. - Exames laboratoriais: - **Hipoglicemia hipocetótica** (nível de cetonas inadequadamente baixo para o grau de hipoglicemia) - Acidose metabólica (ânion gap aumentado), causada pelo acúmulo de ácidos orgânicos - Hiperamonemia e elevação das enzimas hepáticas - Ácidos orgânicos urinários: ↑ ácidos 3-hidroxi-3-metilglutárico, 3-metilglutacônico, 3-metilglutárico e 3-hidroxiisovalérico - Perfil de acilcarnitinas: ↑ 3-hidroxiisovalerilcarnitina (C5-OH) e 3-metilglutarilcarnitina (C6DC) - Diagnóstico: Ácidos orgânicos urinários, perfil de acilcarnitinas e dosagem enzimática ou sequenciamento do gene HMGCL. - Tratamento: Evitar jejum e oferecer alimentação frequente. Restringir proteína da dieta, especialmente leucina, e gordura. Administrar glicose intravenosa durante os episódios agudos, corrigir a acidose e suplementar carnitina.

**Diagnóstico diferencial de hipoglicemia hipocetótica** - Defeitos da oxidação de ácidos graxos (p. ex., deficiência de MCAD). Também causam hipocetose, mas a urina mostra ácidos dicarboxílicos e não mostra ácido 3-hidroxi-3-metilglutárico. - A deficiência de HMG-CoA liase e a deficiência de HMG-CoA sintase (HMGCS2) prejudicam diretamente a cetogênese. - Hiperinsulinismo.

**Pontos de alto rendimento** - A leucina é exclusivamente cetogênica, e a lisina é o outro aminoácido exclusivamente cetogênico. - Hipoglicemia hipocetótica associada a acidúria 3-hidroxi-3-metilglutárica sugere deficiência de HMG-CoA liase.