desidrogenase dos alfa-cetoácidos de cadeia ramificada

**Função e bioquímica** - A BCKDH catalisa a descarboxilação oxidativa irreversível dos alfa-cetoácidos de cadeia ramificada. Eles se originam da transaminação da leucina, da isoleucina e da valina pela aminotransferase de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAT), que usa o alfa-cetoglutarato como aceptor do grupo amino. - Produtos: derivados acil-CoA (isovaleril-CoA, alfa-metilbutiril-CoA e isobutiril-CoA), além de CO2 e NADH. - A BCKDH é um complexo multienzimático muito semelhante ao complexo da piruvato desidrogenase e ao complexo da alfa-cetoglutarato desidrogenase. Tem três componentes catalíticos: - E1: alfa-cetoácido descarboxilase (subunidades E1alpha e E1beta), que requer pirofosfato de tiamina (TPP, da vitamina B1). - E2: di-hidrolipoil transacilase, que requer ácido lipoico e CoA (pantotenato, B5). - E3: di-hidrolipoil desidrogenase, que requer FAD (B2) e NAD+ (B3). - Mnemônico dos cofatores: "Tender Loving Care For Nancy" (TPP, lipoato, CoA, FAD, NAD+). - Regulação: a quinase da BCKDH fosforila e inativa o complexo. Uma fosfatase o ativa. Os cetoácidos de cadeia ramificada, especialmente o alfa-cetoisocaproato derivado da leucina, inibem a quinase. - Destinos após a etapa do acil-CoA: - A leucina é exclusivamente cetogênica. Origina acetil-CoA e acetoacetato. - A isoleucina é cetogênica e glicogênica. Origina acetil-CoA e succinil-CoA (via propionil-CoA). - A valina é exclusivamente glicogênica. Origina succinil-CoA. - Os aminoácidos de cadeia ramificada são aminoácidos essenciais. Também são metabolizados principalmente no músculo esquelético, que tem alta atividade de BCAT. O fígado tem alta atividade de BCKDH.

**Fisiopatologia da deficiência: doença da urina de xarope de bordo (MSUD)** - A herança é autossômica recessiva. Ocorrem mutações nos genes BCKDHA (E1alpha), BCKDHB (E1beta), DBT (E2) ou DLD (E3). - Os aminoácidos de cadeia ramificada e seus cetoácidos se acumulam no sangue, na urina e no líquor. - A leucina e seu cetoácido, o alfa-cetoisocaproato, são as principais neurotoxinas. Causam edema cerebral e prejudicam a síntese de neurotransmissores. Também comprometem o transporte de aminoácidos no cérebro, pois a leucina compete com outros aminoácidos neutros grandes no transportador LAT1. - Metabólitos da isoleucina (sotolona) dão à urina, ao suor e ao cerume o odor de xarope de bordo ou de açúcar queimado.

**Características clínicas** - A apresentação ocorre nos primeiros dias a semanas de vida, após um período de alimentação normal. - Sinais iniciais: má alimentação, vômitos, letargia, irritabilidade e odor adocicado na urina e no cerume. - Sinais tardios: hipertonia alternando com hipotonia, opistótono, movimentos de "pedalar", convulsões, encefalopatia e coma. O edema cerebral pode levar à morte. - As crises metabólicas podem ser desencadeadas por infecção, jejum, cirurgia ou outro estresse catabólico. Esses fatores causam degradação proteica e liberação de aminoácidos de cadeia ramificada pelo músculo. - As variantes mais leves (formas intermediária, intermitente e responsiva à tiamina) se apresentam mais tarde e têm atividade enzimática residual.

**Diagnóstico** - Aminoácidos plasmáticos: leucina, isoleucina e valina elevadas, com a aloisoleucina como marcador patognomônico. - Ácidos orgânicos urinários: cetoácidos de cadeia ramificada. - Triagem neonatal por espectrometria de massa em tandem. - O teste urinário com 2,4-dinitrofenil-hidrazina (DNPH) é positivo, mas é histórico.

**Tratamento** - Restrição dietética vitalícia de leucina, isoleucina e valina, com uma fórmula especial. Alguma quantidade de aminoácidos de cadeia ramificada ainda deve ser fornecida, pois são essenciais. - Suplementação de tiamina, porque alguns pacientes respondem. - Crise aguda: suspender a ingestão de proteínas, administrar glicose IV hipercalórica e insulina para promover anabolismo, e fornecer suplementos de isoleucina e valina para competir com a leucina. Hemodiálise ou hemofiltração podem ser necessárias na toxicidade grave pela leucina. - O transplante de fígado pode ser curativo, pois fornece atividade enzimática.

**Pontos importantes para provas** - Um neonato com má alimentação, letargia e urina de odor adocicado tem MSUD até que se prove o contrário. - Defeito: diminuição da alfa-cetoácido desidrogenase, com aumento dos aminoácidos de cadeia ramificada e de seus alfa-cetoácidos no sangue. - É um complexo enzimático da matriz mitocondrial que precisa de cinco cofatores. Complexos relacionados que usam os mesmos cofatores são a piruvato desidrogenase e a alfa-cetoglutarato desidrogenase. - Compare com outras condições: - Deficiência de piruvato desidrogenase: acidose láctica e defeitos neurológicos, tratada com dieta cetogênica (lisina e leucina são os aminoácidos exclusivamente cetogênicos). - Acidemia isovalérica: odor de "pé suado". É um defeito na isovaleril-CoA desidrogenase, que atua após a BCKDH no metabolismo da leucina. - Fenilcetonúria: odor de mofo ou de rato. - Homocistinúria: hábito marfanoide e luxação do cristalino (para baixo). - Alcaptonúria: urina escura e ocronose.