beta-lactamase

MECANISMO: Os antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos) inibem a transpeptidase (proteínas ligadoras de penicilina, PBPs), bloqueando a ligação cruzada do peptideoglicano na parede celular bacteriana, o que leva à lise celular. As beta-lactamases clivam a ligação amida do anel beta-lactâmico de quatro membros, de modo que o fármaco não consegue mais se ligar às PBPs. Nas bactérias gram-positivas, a enzima é secretada em grandes quantidades para o meio extracelular. Nas bactérias gram-negativas, ela é encontrada no espaço periplasmático, onde fica posicionada estrategicamente abaixo da membrana externa.

GENÉTICA: Os genes costumam ser carreados em plasmídeos (transferíveis por conjugação, transformação ou transdução) ou transposons. A localização plasmidial permite rápida disseminação entre espécies. Algumas são cromossômicas e induzíveis, por exemplo a AmpC em Enterobacter, Citrobacter, Serratia e Pseudomonas.

PRINCIPAIS CLASSES: - Penicilinase (p. ex., estafilocócica, TEM-1 em E. coli): hidrolisa as penicilinas. É superada por penicilinas resistentes à penicilinase (nafcilina, oxacilina, dicloxacilina) ou pela adição de um inibidor. - Beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs; p. ex., TEM, SHV, CTX-M): hidrolisam cefalosporinas de 3ª geração e aztreonam. São encontradas em E. coli e Klebsiella. Não são ativas contra cefamicinas ou carbapenêmicos. Tratar com carbapenêmicos. As ESBLs são inibidas pelo clavulanato. - Beta-lactamases AmpC: cromossômicas ou mediadas por plasmídeos. Hidrolisam cefalosporinas e cefamicinas. NÃO são inibidas pelo clavulanato. Cefepima ou carbapenêmicos costumam ser usados no tratamento. - Carbapenemases (p. ex., KPC, NDM-1, OXA-48, VIM): conferem resistência aos carbapenêmicos, como nas CRE (Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos). A KPC é tratada com ceftazidima-avibactam ou meropenem-vaborbactam. As metalo-beta-lactamases (NDM, VIM) necessitam de zinco e não são inibidas pelo clavulanato nem pelo avibactam.

INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE: O ácido clavulânico, o sulbactam e o tazobactam são "inibidores suicidas" que se ligam irreversivelmente à enzima. Têm pouca atividade antibacteriana isoladamente. Associações: amoxicilina-clavulanato (Augmentin), ampicilina-sulbactam (Unasyn), piperacilina-tazobactam (Zosyn), ticarcilina-clavulanato. Os inibidores mais novos, não beta-lactâmicos, incluem avibactam, vaborbactam e relebactam.

ORGANISMOS DE ALTO RENDIMENTO CLÍNICO: Staphylococcus aureus (a maioria das cepas produz penicilinase). Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e Neisseria gonorrhoeae (algumas cepas). Bacteroides fragilis. E. coli, Klebsiella (ESBL). Pseudomonas aeruginosa (AmpC).

BETA-LACTAMASE vs. OUTRAS RESISTÊNCIAS: A resistência do MRSA NÃO se deve à beta-lactamase. Resulta do gene mecA, que codifica uma PBP2a alterada, com baixa afinidade pelos beta-lactâmicos. Os inibidores de beta-lactamase não superam o MRSA. Tratar com vancomicina, linezolida, daptomicina ou ceftarolina. Outros mecanismos de resistência aos beta-lactâmicos incluem PBPs alteradas (S. pneumoniae), perda de porinas ou bombas de efluxo (Pseudomonas) e redução da permeabilidade da membrana externa.

PÉROLAS CLÍNICAS: - A amoxicilina-clavulanato é usada em sinusite, otite média com falha da amoxicilina, mordeduras de animais e humanas (Pasteurella, Eikenella) e infecções mistas aeróbias ou anaeróbias. - O clavulanato causa diarreia e hepatite colestática. - A alergia à penicilina envolve a estrutura beta-lactâmica (formação de hapteno, hipersensibilidade do tipo I) e não tem relação com a produção de beta-lactamase. - Detecção laboratorial: o teste em disco com nitrocefina (cefalosporina cromogênica) fica vermelho quando hidrolisada. Também chamado de teste da "cefinase". É usado para H. influenzae, N. gonorrhoeae e Staphylococcus. - A piperacilina-tazobactam tem excelente cobertura antipseudomonas e para anaeróbios. Foi associada a LRA quando combinada com vancomicina.