catecol-O-metiltransferase

**Função e bioquímica** - A COMT catalisa a O-metilação de catecóis (um anel benzênico com dois grupos hidroxila adjacentes). O doador de metila é a S-adenosilmetionina (SAM), que se torna S-adenosil-homocisteína. O Mg2+ é cofator. - Substratos: dopamina, norepinefrina, epinefrina, levodopa e estrogênios catecólicos (2-hidroxiestradiol). - Localização: encontrada no fígado, no rim e em outros tecidos periféricos, e no encéfalo, incluindo o córtex pré-frontal. Está presente na forma citosólica (solúvel) e na forma ligada à membrana (MB-COMT). A medula adrenal também a expressa. - Ponto-chave: a COMT atua principalmente sobre catecolaminas fora do neurônio (fenda sináptica, glia e tecidos periféricos). A MAO atua principalmente dentro do terminal pré-sináptico, na membrana externa mitocondrial. A recaptação (NET/DAT) é a principal forma de término da ação sináptica das catecolaminas.

**Metabolismo das catecolaminas (via de alto rendimento)** - Epinefrina → (COMT) → metanefrina → (MAO) → ácido vanilmandélico (VMA) - Norepinefrina → (COMT) → normetanefrina → (MAO) → VMA - Dopamina → (COMT) → 3-metoxitiramina → (MAO) → ácido homovanílico (HVA) - Dopamina → (MAO) → DOPAC → (COMT) → HVA - Levodopa → (COMT) → 3-O-metildopa. É um metabólito periférico que compete com a levodopa pelo transporte através da barreira hematoencefálica. - A feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT) é outra enzima. Ela converte norepinefrina em epinefrina na medula adrenal e é induzida pelo cortisol. Também usa SAM, portanto não a confunda com a COMT.

**Significado clínico** 1. **Doença de Parkinson** - A levodopa é administrada com carbidopa, um inibidor periférico da DOPA descarboxilase. A carbidopa bloqueia a descarboxilação, de modo que mais da dose passa pela COMT, produzindo 3-O-metildopa. - Os inibidores da COMT bloqueiam essa via, o que aumenta a biodisponibilidade da levodopa e prolonga sua meia-vida. Eles reduzem as flutuações motoras ("wearing-off" ou fenômeno de fim de dose). - A entacapona e a opicapona atuam perifericamente. A tolcapona atua perifericamente e centralmente, mas acarreta risco de hepatotoxicidade (insuficiência hepática fulminante), por isso exige monitorização das provas de função hepática e é reservada para pacientes que não respondem a outros agentes. - Efeitos colaterais: discinesias (por aumento da estimulação dopaminérgica), náuseas, hipotensão ortostática e diarreia. A entacapona e a tolcapona podem causar coloração laranja-amarronzada da urina. A tolcapona também está associada a diarreia. 2. **Feocromocitoma e paraganglioma** - Os tumores produzem catecolaminas, e a COMT as converte em metanefrinas dentro das células tumorais. Isso ocorre continuamente, independentemente da liberação episódica de catecolaminas. - As metanefrinas livres plasmáticas ou as metanefrinas fracionadas na urina de 24 horas são os melhores exames de rastreamento (alta sensibilidade). O VMA urinário e as catecolaminas são menos sensíveis. 3. **Polimorfismo genético (Val158Met, rs4680)** - Uma substituição G→A causa troca de valina por metionina no códon 158. O alelo Met produz uma enzima termolábil com atividade 3 a 4 vezes menor. Isso significa maior dopamina pré-frontal. - Associações estudadas: função executiva e memória de trabalho, ansiedade, sensibilidade à dor e risco de esquizofrenia. A ideia de "warrior (Val) versus worrier (Met)" é uma simplificação popular, e as evidências são mistas. - A síndrome da deleção 22q11.2 (DiGeorge/velocardiofacial) deleta o gene da COMT, e isso está associado a maior risco de esquizofrenia e de doença psiquiátrica. 4. **Metabolismo dos estrogênios** - A COMT inativa estrogênios catecólicos, que podem ser genotóxicos. A menor atividade foi estudada como possível fator no risco de câncer de mama, mas as evidências são inconsistentes. 5. **Interações medicamentosas** - Os inibidores da COMT podem aumentar os níveis de outros fármacos que contêm catecol, por exemplo metildopa, dobutamina, isoproterenol e epinefrina. Tenha cautela com essas combinações. - A combinação de inibidores da COMT com inibidores não seletivos da MAO é contraindicada, pois ambas as principais vias de degradação das catecolaminas ficam bloqueadas. Os inibidores seletivos da MAO-B (selegilina, rasagilina) são aceitáveis.

**Pérolas para a prova** - A COMT e a MAO são ambas necessárias para produzir VMA e HVA. - A COMT depende de SAM. A SAM é produzida a partir de metionina e ATP. - Entacapona e tolcapona → adjuvantes no Parkinson (impedem a degradação da levodopa). Tolcapona → toxicidade hepática. - Metanefrinas = melhor exame de rastreamento para feocromocitoma. A tríade clássica é cefaleia episódica, sudorese e palpitações, junto com hipertensão. Tratar primeiro com um alfabloqueador (fenoxibenzamina), depois um betabloqueador e então cirurgia.