inibidor reversível

**Definição:** Um inibidor reversível forma um complexo enzima–inibidor (EI) por meio de ligações fracas, não covalentes. O complexo EI está em equilíbrio com a enzima livre e o inibidor (Ki = constante de dissociação), de modo que a inibição depende da concentração do inibidor e pode ser superada ou removida por diluição, diálise ou depuração do fármaco.

**Tipos (Michaelis-Menten / Lineweaver-Burk):** 1. **Competitivo** - Liga-se ao sítio ativo e compete com o substrato. - Vmax inalterada. Km aumentado (afinidade aparente diminuída). - Superado por ↑ de substrato. - Lineweaver-Burk: as retas se cruzam no eixo y (mesmo 1/Vmax), com inclinação maior e intercepto no eixo x mais próximo de zero. - Exemplos: estatinas (HMG-CoA redutase), metotrexato (DHFR), sulfonamidas (di-hidropteroato sintase, vs PABA), neostigmina/fisostigmina (acetilcolinesterase), captopril/enalapril (ECA), alopurinol (xantina oxidase), etanol na intoxicação por metanol/etilenoglicol com fomepizol (álcool desidrogenase), finasterida (5α-redutase), inibidores de protease. 2. **Não competitivo (alostérico)** - Liga-se a um sítio alostérico, que pode estar na enzima livre ou no complexo ES. Reduz a quantidade de enzima funcional. - Vmax diminuída. Km inalterado. - NÃO é superado por ↑ de substrato. - Lineweaver-Burk: as retas se cruzam no eixo x. - Exemplos: algumas descrições listam calcitriol/semelhantes ao ácido acetilsalicílico ou metais pesados, mas os exemplos clássicos de provas são **febuxostate** (xantina oxidase, não purínico) e **cianeto** (citocromo oxidase, embora seja mais frequentemente tratado como irreversível ou não competitivo). Muitas provas usam simplesmente o conceito genérico. 3. **Incompetitivo** - Liga-se apenas ao complexo enzima–substrato. - Vmax e Km diminuídos. - Não é superado por ↑ de substrato. - Lineweaver-Burk: retas paralelas. - Exemplo: lítio (inositol monofosfatase). - Raro no USMLE.

**Comparação com inibidores irreversíveis:** Os inibidores irreversíveis formam ligações covalentes (ou ligação quase permanente), o que diminui a Vmax como na inibição não competitiva e não é superado pelo substrato. A recuperação exige síntese de nova enzima (p. ex., ácido acetilsalicílico na COX-1 das plaquetas, que dura ~7–10 dias, o tempo de vida das plaquetas) ou, em alguns casos, um antídoto/reativador. Outros exemplos: organofosforados (acetilcolinesterase; a pralidoxima pode reativá-la antes do "envelhecimento"), IBPs (H+/K+ ATPase), clopidogrel/prasugrel (P2Y12), IMAOs (fenelzina, tranilcipromina), fluoruracila (timidilato sintase), dissulfiram (aldeído desidrogenase), penicilinas (transpeptidase) e sarin.

**Significado clínico:** - Inibidores competitivos reversíveis podem ser superados por alta concentração de substrato (p. ex., ↑ de ACh na junção neuromuscular), de modo que a eficácia varia com os níveis de substrato. - A inibição reversível produz duração de efeito mais curta e mais titulável do que a inibição irreversível, que costuma ser determinada pela renovação da enzima e não pela meia-vida do fármaco. Isso afeta a posologia e a necessidade de suspender fármacos antes de cirurgias (p. ex., suspender ácido acetilsalicílico ou clopidogrel vários dias antes). - A potência é descrita pelo Ki, e um Ki menor significa um inibidor mais potente. - Paralelo na farmacologia: **antagonistas competitivos** em receptores (p. ex., naloxona, atropina) deslocam a curva dose-resposta para a direita (↑ CE50, mesmo Emax), enquanto **antagonistas não competitivos** diminuem o Emax.

**Recursos mnemônicos de alto rendimento:** - Competitivo: "Km aumenta, Vmax permanece igual" (semelhante ao substrato, liga-se ao sítio ativo). - Não competitivo: "Vmax diminui, Km permanece igual" (alostérico). - Incompetitivo: "Ambos diminuem" (liga-se apenas ao complexo ES; retas paralelas). - Irreversível: age como o não competitivo (↓Vmax) com ligação covalente.