fosfolipase A2

**Função e mecanismo** - A PLA2 cliva o ácido graxo da posição sn-2 dos glicerofosfolipídios (p. ex., fosfatidilcolina) na membrana celular. Produtos: ácido graxo livre (geralmente ácido araquidônico) + lisofosfolipídio. - O ácido araquidônico é o substrato limitante da velocidade para a síntese de eicosanoides: - Ciclo-oxigenase (COX-1/COX-2) -> prostaglandinas (PGE2, PGI2), tromboxano A2 - 5-Lipoxigenase -> leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) - O lisofosfolipídio pode ser convertido em fator de ativação plaquetária (PAF), um mediador de inflamação, broncoconstrição e agregação plaquetária. - Dependente de cálcio. A PLA2 citosólica (cPLA2) é ativada pelo aumento do Ca2+ intracelular e pela fosforilação (p. ex., MAP quinase) após a estimulação de receptores (p. ex., por bradicinina, histamina ou citocinas).

**Farmacologia (alto rendimento)** - Os **corticoides** induzem a lipocortina (anexina A1), que inibe a PLA2. Isso bloqueia tanto a via da COX quanto a da lipoxigenase. Isso explica por que os corticoides têm ampla ação anti-inflamatória, ao contrário dos AINEs (apenas COX) ou da zileutona (apenas 5-lipoxigenase). - AINEs/ácido acetilsalicílico atuam a jusante, na COX. Montelucaste e zafirlucaste bloqueiam os receptores CysLT1. A zileutona inibe a 5-lipoxigenase.

**Associações clínicas** - **Pancreatite aguda:** A tripsina ativa a PLA2 pancreática (e outras proenzimas) e a lipase. Isso causa necrose gordurosa, lesão de membrana e autodigestão do pâncreas. A PLA2 pancreática também degrada os fosfolipídios do surfactante, o que contribui para a SDRA na pancreatite grave. - **Venenos:** A PLA2 é um componente importante do veneno de abelha (a melitina atua em conjunto com ela), de muitos venenos de serpentes (p. ex., najas, víboras e corais) e de alguns venenos de aranhas. Causa lise de membrana, hemólise (lisofosfolipídios), mionecrose e neurotoxicidade (neurotoxinas pré-sinápticas, como a beta-bungarotoxina). - **Analogia com toxina bacteriana:** A alfa-toxina do Clostridium perfringens é uma fosfolipase C (lecitinase), não uma PLA2. Causa mionecrose (gangrena gasosa) e hemólise em zona dupla. Não confunda as duas. - A **fosfolipase C** cliva no grupo fosfato da cabeça polar, produzindo DAG e IP3 (via Gq). A PLA2 atua na cadeia acila sn-2. - **Inflamação:** Os níveis de PLA2 secretora (sPLA2) aumentam na sepse, na AR e na aterosclerose. A PLA2 associada a lipoproteína (Lp-PLA2) é um marcador de inflamação vascular e de risco cardiovascular (uma enzima da família da PLA2, também chamada de PAF acetil-hidrolase). - **Surfactante e pulmão:** A PLA2 degrada a dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC, o principal fosfolipídio do surfactante), de modo que a atividade excessiva pode piorar a lesão pulmonar. - **Antifosfolipídio e outros:** A inflamação crônica envolve excesso de eicosanoides impulsionado pela PLA2.

**Classificação** - Secretada (sPLA2): baixo peso molecular, requer Ca2+ em mM (pancreática, de venenos). - Citosólica (cPLA2): translocação para as membranas dependente de Ca2+, com especificidade para o ácido araquidônico. Principal fonte de eicosanoides. - Independente de Ca2+ (iPLA2): envolvida na remodelação de membrana. - Lp-PLA2: circula com a LDL.

**Pérolas para a prova** - Corticoide -> lipocortina -> inibe a PLA2 -> diminui o ácido araquidônico -> diminui as prostaglandinas E os leucotrienos. - Fosfolipídio de membrana -> (PLA2) -> ácido araquidônico -> (COX) -> prostaglandinas/tromboxano; -> (5-LOX) -> leucotrienos. - Pancreatite: ativação prematura do tripsinogênio -> ativa a PLA2 -> autodigestão.