célula beta

**Localização e histologia** - Encontradas nas ilhotas de Langerhans (pâncreas endócrino, ~1-2% da massa pancreática), principalmente no centro da ilhota. Outras células das ilhotas: alfa (glucagon, periferia, ~20%), delta (somatostatina, ~5-10%), células PP (polipeptídeo pancreático), épsilon (grelina). - Derivadas do endoderma (broto pancreático). Principais fatores de transcrição: PDX-1 (também chamado de IPF1), NKX6.1, MafA. O MODY é causado por mutações em vários desses (HNF1A, HNF4A, HNF1B, glicoquinase).

**Síntese de insulina** - A pré-pró-insulina é produzida no retículo endoplasmático rugoso e clivada em pró-insulina. A pró-insulina é empacotada no Golgi em grânulos secretores, nos quais convertases de pró-hormônio a clivam em **insulina (cadeias A e B ligadas por pontes dissulfeto) e peptídeo C em quantidades equimolares**. A amilina (IAPP) é cossecretada. - O peptídeo C é um marcador da produção endógena de insulina. Está **baixo no DM tipo 1** e **alto no insulinoma ou no uso abusivo de sulfonilureia**. Está **baixo/ausente na administração de insulina exógena (hipoglicemia factícia)**.

**Secreção de insulina estimulada pela glicose (mecanismo de alto rendimento)** 1. A glicose entra na célula beta pelo **GLUT2** (independente de insulina). 2. A **glicoquinase** (o "sensor de glicose", baixa afinidade/Km alto) fosforila a glicose em glicose-6-fosfato. 3. A glicólise e a fosforilação oxidativa aumentam a **razão ATP/ADP**. 4. O ATP fecha o **canal de K⁺ sensível ao ATP (K-ATP; subunidades Kir6.2 + SUR1)**, o que despolariza a membrana. 5. A despolarização abre **canais de Ca²⁺ do tipo L dependentes de voltagem**. O influxo de Ca²⁺ desencadeia a exocitose dos grânulos de insulina. - **Liberação bifásica:** uma primeira fase rápida (liberação de grânulos armazenados e ancorados), seguida de uma segunda fase mais lenta e sustentada (insulina recém-sintetizada).

**Moduladores da secreção** - Estimulam: glicose, aminoácidos (arginina, leucina), GLP-1 e GIP (incretinas, que atuam via AMPc, de modo que uma carga oral de glicose gera maior resposta insulínica do que a glicose IV), estimulação vagal (M3), estimulação β2-adrenérgica, glucagon e sulfonilureias. - Inibem: **estimulação α2-adrenérgica (simpática)**, somatostatina e diazóxido (abre os canais K-ATP).

**Farmacologia** - **Sulfonilureias (glipizida, glibenclamida, glimepirida) e glinidas (repaglinida, nateglinida):** fecham o canal K-ATP (SUR1) → liberação de insulina. Podem causar hipoglicemia e ganho de peso. As sulfonilureias exigem células beta funcionantes. - **Agonistas de GLP-1 (exenatida, liraglutida, semaglutida) e inibidores da DPP-4 (-gliptinas):** aumentam a secreção de insulina dependente de glicose. - **Tiazolidinedionas** (PPAR-γ) melhoram a sensibilidade à insulina, mas não estimulam diretamente as células beta. - **Diazóxido:** abre os canais K-ATP, por isso é usado no tratamento do hiperinsulinismo ou do insulinoma. - **Diabetes neonatal:** mutações de ganho de função em Kir6.2 (KCNJ11) ou SUR1 (ABCC8) mantêm os canais K-ATP abertos, de modo que a insulina não é liberada. É tratado com sulfonilureias. Mutações de perda de função causam hiperinsulinismo congênito.

**Patologia** - **DM tipo 1:** destruição autoimune das células beta mediada por linfócitos T (HLA-DR3/DR4; autoanticorpos contra GAD65, IA-2, insulina e ZnT8). Observa-se insulite (infiltrado linfocítico). Leva à deficiência absoluta de insulina, risco de CAD e peptídeo C baixo. - **DM tipo 2:** resistência periférica à insulina e disfunção/perda progressiva das células beta. As ilhotas mostram **deposição de amiloide (amilina/IAPP)**, e a massa de células beta diminui com o tempo (glicotoxicidade/lipotoxicidade). - **Insulinoma:** tumor de células beta. Tríade de Whipple: sintomas de hipoglicemia, glicemia plasmática baixa e alívio com glicose. Os exames mostram insulina alta, peptídeo C alto e pró-insulina alta. Associa-se à NEM1 (os 3 Ps: pituitary, parathyroid, pancreas [hipófise, paratireoide, pâncreas]). - **Hiperinsulinismo neonatal/transitório:** observado em filhos de mães diabéticas (hiperplasia das células beta fetais → macrossomia, hipoglicemia neonatal). - As células beta são suscetíveis à destruição por **aloxana** e **estreptozotocina** (análogos tóxicos da glicose; usados em modelos experimentais de diabetes, e a estreptozotocina também é usada no tratamento de tumores de células das ilhotas).

**Ações da insulina (tecidos-alvo)** - ↑ captação de glicose pelo **GLUT4** no músculo esquelético e no tecido adiposo (não no fígado, no cérebro, nas hemácias nem nas células beta, que usam outros transportadores). - ↑ síntese de glicogênio, gordura e proteínas; ↓ gliconeogênese, glicogenólise, lipólise e cetogênese. - ↑ captação celular de K⁺ pela Na⁺/K⁺-ATPase. É por isso que a insulina é usada no tratamento da hipercalemia.

**Pérola clínica:** No paciente internado com hipoglicemia inexplicada, dosar insulina, peptídeo C, pró-insulina e realizar pesquisa de sulfonilureia. Insulina alta com peptídeo C *baixo* indica insulina exógena. Insulina alta com peptídeo C *alto* indica insulinoma ou sulfonilureia.