eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

**Via** - O estresse, a hipoglicemia e o ritmo circadiano (núcleo supraquiasmático; o pico de cortisol ocorre no início da manhã) levam o núcleo paraventricular do hipotálamo a liberar o hormônio liberador de corticotrofina (CRH). - O CRH atua nos corticotrofos da adeno-hipófise. Essas células clivam a POMC em ACTH, β-endorfina e MSH. Segue-se a liberação de ACTH. - O ACTH se liga ao MC2R no córtex adrenal. O sinal passa por Gs, AMPc e PKA. O ACTH estimula principalmente a zona fasciculada (cortisol) e a zona reticular (androgênios). Tem pouco efeito sobre a aldosterona, que é controlada principalmente pelo SRAA e pelo K+. - O cortisol exerce retroalimentação negativa tanto sobre o hipotálamo (CRH) quanto sobre a hipófise (ACTH).

**Efeitos do cortisol** - Eleva a glicemia por meio de gliconeogênese, resistência à insulina e lipólise. - Causa catabolismo proteico, levando a perda de massa muscular, afinamento da pele e osteoporose. - Tem ação anti-inflamatória e imunossupressora. Inibe a fosfolipase A2, reduz linfócitos e eosinófilos e aumenta neutrófilos (desmarginação). - É permissivo para a ação das catecolaminas, o que ajuda a manter o tônus vascular e a pressão arterial. - O excesso pode causar efeitos semelhantes aos dos mineralocorticoides, porque o cortisol se liga ao receptor de mineralocorticoide quando a 11β-HSD2 está sobrecarregada. - No plasma, o cortisol está ligado à globulina de ligação a corticosteroides (CBG). O estrogênio (gestação, anticoncepcionais orais) aumenta a CBG, o que eleva o cortisol total, mas não o cortisol livre.

**Correlações clínicas** - **Síndrome de Cushing** (a causa mais comum são os glicocorticoides exógenos): - *ACTH-dependente*: doença de Cushing (adenoma hipofisário) e ACTH ectópico (carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinoide). - *ACTH-independente*: adenoma ou carcinoma adrenal e hiperplasia adrenal bilateral primária. - Investigação: cortisol livre urinário de 24 horas, cortisol salivar no fim da noite ou teste de supressão com dexametasona em dose baixa. Em seguida, dosar o ACTH. - A dexametasona em dose alta suprime uma fonte hipofisária (doença de Cushing), mas não uma fonte ectópica. - Características: obesidade central, face em lua cheia, giba de búfalo, estrias violáceas, hipertensão, hiperglicemia e osteoporose. - **Insuficiência adrenal primária (doença de Addison)**: o cortisol está baixo e o ACTH está alto. A hiperpigmentação resulta do excesso de MSH derivado da POMC. A aldosterona também é perdida, causando hipercalemia, hiponatremia e hipotensão. A causa mais comum nos EUA é a adrenalite autoimune. No mundo, é a TB. - **Insuficiência adrenal secundária** (falência hipofisária): ACTH baixo e cortisol baixo. Não há hiperpigmentação nem hipercalemia, porque o SRAA está intacto. - **Insuficiência adrenal terciária**: o uso crônico de corticoides exógenos suprime o CRH e o ACTH, causando atrofia adrenal. Fazer o desmame gradual dos corticoides e administrar doses de estresse durante doenças ou cirurgias. - **Síndrome de Waterhouse-Friderichsen**: hemorragia adrenal aguda, classicamente por meningococcemia, causa crise adrenal aguda. - **Crise adrenal**: hipotensão, choque, hipoglicemia e hiponatremia. Tratar com hidrocortisona IV e fluidos. - **Hiperplasia adrenal congênita** (a deficiência de 21-hidroxilase é a mais comum): o cortisol baixo remove a retroalimentação negativa. O ACTH aumenta, causando hiperplasia adrenal e excesso de androgênios. As apresentações incluem genitália ambígua em meninas, perda de sal e hipotensão. A deficiência de 11β-hidroxilase causa hipertensão por excesso de desoxicorticosterona. - **Síndrome de Nelson**: após adrenalectomia bilateral por doença de Cushing, o adenoma hipofisário aumenta e o ACTH se eleva, causando hiperpigmentação. - **Estresse crônico e doença psiquiátrica**: a hiperatividade do eixo HHA é observada na depressão maior (tipo melancólico) e pode causar não supressão no teste da dexametasona. A hipoatividade é descrita no TEPT.

**Pontos de alto rendimento** - O ACTH e o cortisol são altos pela manhã e mais baixos à noite. A perda desse ritmo diurno é um sinal precoce de síndrome de Cushing. - Os níveis de ACTH e cortisol em conjunto ajudam a localizar a lesão. Cortisol alto com ACTH baixo indica fonte adrenal ou corticoide exógeno. Cortisol alto com ACTH alto indica fonte hipofisária ou ectópica. - O teste de estimulação com cosintropina (ACTH) distingue a insuficiência adrenal primária da secundária. - Os glicocorticoides exógenos suprimem o eixo HHA, de modo que a suspensão abrupta pode causar crise adrenal. - Fármacos: cetoconazol e metirapona inibem a esteroidogênese. A mifepristona bloqueia o receptor de glicocorticoide.