complexo V

**Estrutura:** Dois domínios. F0 está inserido na membrana e forma o canal de prótons (anel c + subunidade a). F1 projeta-se para a matriz mitocondrial e contém os sítios catalíticos (α3β3γδε). O fluxo de prótons através de F0 gira o anel c e a haste γ, causando alterações conformacionais nas subunidades β (mecanismo de mudança de ligação: estados frouxo, apertado e aberto) que impulsionam a síntese de ATP.

**Função e acoplamento quimiosmótico (Mitchell):** A cadeia transportadora de elétrons (complexos I, III, IV) bombeia H+ da matriz para o espaço intermembranas. Isso cria um gradiente eletroquímico (força próton-motriz). O H+ retorna a favor do gradiente através da ATP sintase, e a energia liberada impulsiona ADP + Pi → ATP. São necessários cerca de 4 H+ por ATP, incluindo o custo do transporte de Pi/ATP/ADP. Por NADH, isso rende cerca de 2,5 ATP. Por FADH2, rende cerca de 1,5 ATP. Livros-texto mais antigos usam 3 e 2.

**O complexo V não transporta elétrons.** O complexo II (succinato desidrogenase) é o único complexo da cadeia transportadora de elétrons que não bombeia prótons, e também é uma enzima do ciclo do TCA.

**Inibidores:** - **Oligomicina** (e venturicidina) bloqueia o canal de prótons F0. Isso interrompe a síntese de ATP, faz o gradiente de prótons se acumular e, secundariamente, inibe o transporte de elétrons (redução do consumo de O2). - Inibidores dos complexos I-IV: rotenona e amital (I), antimicina A (III), CN-, CO, azida, H2S (IV).

**Desacopladores:** 2,4-dinitrofenol, overdose de aspirina (salicilatos), termogenina (UCP-1) no tecido adiposo marrom e FCCP. Eles dissipam o gradiente de prótons, de modo que o transporte de elétrons continua e o consumo de O2 aumenta, mas o ATP não é produzido. A energia é liberada como calor. As manifestações clínicas incluem hipertermia, sudorese e taquicardia. O desacoplamento é observado na intoxicação por aspirina, que também causa acidose metabólica com ânion gap aumentado e alcalose respiratória.

**Efeitos finais de inibidores vs. desacopladores:** - Inibidores da cadeia transportadora de elétrons: ↓ consumo de O2, ↓ ATP, ↓ gradiente de prótons. - Inibidores da ATP sintase: ↓ consumo de O2, ↓ ATP, ↑ gradiente de prótons. - Desacopladores: ↑ consumo de O2, ↓ ATP, ↓ gradiente de prótons, ↑ calor.

**Associações clínicas:** - Doenças mitocondriais (herança materna/matrilinear, heteroplasmia). Mutações no gene do DNAmt MT-ATP6 (subunidade a de F0) causam NARP (neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa) e síndrome de Leigh de herança materna. Estes são, classicamente, distúrbios mitocondriais de alto rendimento. - A doença mitocondrial frequentemente afeta tecidos de alta demanda energética (cérebro, músculo, retina, coração) e pode se apresentar com acidose láctica, fibras vermelhas rasgadas (ragged red fibers) na coloração tricrômica de Gomori (observadas em MELAS/MERRF) e miopatia. - A bedaquilina trata a TB multirresistente por inibir a ATP sintase micobacteriana (farmacologia de alto rendimento). Está associada a prolongamento do QT.

**Mnemônico:** "Oligomycin = Obstructs the proton channel of ATP synthase." [Oligomicina = obstrui o canal de prótons da ATP sintase.] Os nomes ATP sintase, ATPase F0F1 e complexo V referem-se à mesma enzima. F0 tem o "o" de sensibilidade à oligomicina.