aminoácidos cetogênicos

DEFINIÇÃO: Os aminoácidos cetogênicos são degradados a acetil-CoA ou acetoacetil-CoA/acetoacetato. Como os mamíferos não conseguem converter acetil-CoA em ganho líquido de oxaloacetato (a reação da piruvato desidrogenase é irreversível, e os 2 carbonos do acetil-CoA são perdidos como CO2 no ciclo do TCA), esses aminoácidos não podem contribuir para a síntese líquida de glicose. Em vez disso, podem ser convertidos em corpos cetônicos (acetoacetato, beta-hidroxibutirato) nas mitocôndrias hepáticas, ou em ácidos graxos.

CLASSIFICAÇÃO: - Puramente cetogênicos: leucina e lisina. - Cetogênicos e glicogênicos ao mesmo tempo (5): isoleucina, fenilalanina, tirosina, treonina, triptofano. Mnemônico: "PITT" (Phe, Ile, Thr, Trp) mais Tyr. A isoleucina gera acetil-CoA e propionil-CoA (-> succinil-CoA); Phe/Tyr geram fumarato (glicogênico) e acetoacetato (cetogênico); a Thr gera piruvato/succinil-CoA e, por algumas vias, acetil-CoA; o Trp gera alanina/piruvato e acetil-CoA. - Todos os demais são puramente glicogênicos (geram piruvato ou intermediários do TCA, como alfa-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato).

PRINCIPAIS VIAS: - Leucina: transaminação a alfa-cetoisocaproato, seguida de descarboxilação oxidativa pela alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada (BCKDH) -> ... -> acetoacetato + acetil-CoA (via HMG-CoA). - Lisina: degradada via sacaropina -> alfa-cetoadipato -> glutaril-CoA -> crotonil-CoA -> acetoacetil-CoA -> acetil-CoA. A lisina não sofre transaminação em seu grupo alfa-amino como a maioria dos aminoácidos.

CORRELAÇÕES CLÍNICAS: - Doença da urina de xarope de bordo (MSUD): deficiência de BCKDH (requer tiamina/B1, lipoato, CoA, FAD, NAD+) -> acúmulo de aminoácidos de cadeia ramificada (Leu, Ile, Val) e de seus cetoácidos. Manifesta-se com má aceitação alimentar, vômitos, letargia, encefalopatia, urina com odor adocicado (xarope de bordo) e dano neurológico. A leucina é o principal agente neurotóxico. Tratamento: restrição de aminoácidos de cadeia ramificada na dieta, com suplementação de tiamina em alguns casos. - Fenilcetonúria (PKU): deficiência de fenilalanina hidroxilase ou de BH4 -> acúmulo de Phe; a tirosina torna-se essencial. Odor de mofo/rato, deficiência intelectual, pele clara, eczema. Tratamento: dieta pobre em Phe, suplementação de tirosina; sapropterina nos casos responsivos a BH4; evitar aspartame. - Alcaptonúria (deficiência de homogentisato oxidase na degradação da Tyr): urina escura ao repouso, ocronose, artrite. - Deficiência de glutaril-CoA desidrogenase (acidemia glutárica tipo 1): defeito no catabolismo de lisina/hidroxilisina/triptofano; macrocefalia, lesão estriatal durante estresse catabólico. - Jejum/inanição e cetoacidose diabética: o aumento da proteólise fornece aminoácidos glicogênicos (alanina, glutamina) para a gliconeogênese; os aminoácidos cetogênicos contribuem para a produção de cetonas, mas não de glicose. A beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia par também gera apenas acetil-CoA e não pode produzir glicose líquida, pela mesma lógica dos aminoácidos cetogênicos. - Ácidos graxos de cadeia ímpar e Ile/Val/Met/Thr produzem propionil-CoA -> metilmalonil-CoA -> succinil-CoA, que é glicogênico (requer biotina e B12).

PONTOS DE ALTO RENDIMENTO PARA PROVAS: 1. Apenas Leu e Lys são exclusivamente cetogênicas. 2. Produtos cetogênicos: acetil-CoA / acetoacetato; não geram glicose líquida. 3. A leucina é o clássico aminoácido de cadeia ramificada cetogênico; defeito da BCKDH = MSUD. 4. Os aminoácidos essenciais incluem Leu, Lys, Ile, Phe, Thr, Trp (e Val, Met, His, Arg condicionalmente). Os dois aminoácidos puramente cetogênicos são essenciais, portanto devem vir da dieta. 5. Dietas cetogênicas e fisiologia dos corpos cetônicos: os corpos cetônicos são produzidos nas mitocôndrias hepáticas pela HMG-CoA sintase (etapa limitante); o fígado não pode utilizá-los porque não tem tioforase (succinil-CoA:acetoacetato CoA transferase).