CTP

ESTRUTURA: Citosina (base pirimidínica) + ribose + três fosfatos. Sua forma desoxi é o dCTP (síntese de DNA). Citidina = citosina + ribose (nucleosídeo); CMP/CDP/CTP = nucleotídeos mono-/di-/trifosfato.

SÍNTESE (via pirimidínica de novo): Glutamina + CO2 + 2 ATP -> carbamoil fosfato (CPS II, citosólica; etapa limitante e regulada) -> + aspartato (aspartato transcarbamoilase, ATCase) -> carbamoil aspartato -> (di-hidroorotase) -> di-hidroorotato -> (di-hidroorotato desidrogenase, membrana mitocondrial interna) -> orotato -> + PRPP (orotato fosforribosiltransferase) -> OMP -> (OMP descarboxilase) -> UMP. Em conjunto, CAD é a enzima multifuncional para CPS II, ATCase e di-hidroorotase; a UMP sintase tem atividade de orotato fosforribosiltransferase e de OMP descarboxilase. UMP -> UDP -> UTP (cinases). A CTP sintetase então aminA o UTP em CTP, usando glutamina como doadora de nitrogênio e ATP como fonte de energia.

REGULAÇÃO: A CPS II é ativada por PRPP e ATP e inibida por UTP (retroalimentação pelo produto final). A CTP sintetase é inibida pelo CTP (retroalimentação). Em bactérias, a ATCase é a etapa regulada (CTP inibe, ATP ativa).

VIA DE RECUPERAÇÃO: Citidina -> CMP pela uridina-citidina cinase. A recuperação de pirimidinas conserva nucleotídeos.

CONVERSÃO EM dCTP: CDP -> dCDP pela ribonucleotídeo redutase (inibida pela hidroxiureia; regulada por dATP, ATP), depois fosforilado a dCTP para a síntese de DNA.

FUNÇÕES: 1. Síntese de RNA (substrato da RNA polimerase). 2. Síntese de fosfolipídios: o CTP ativa intermediários. CTP + fosfocolina -> CDP-colina (a etapa limitante é a CTP:fosfocolina citidililtransferase) -> fosfatidilcolina (lecitina). CTP + fosfoetanolamina -> CDP-etanolamina -> fosfatidiletanolamina. CTP + ácido fosfatídico -> CDP-diacilglicerol -> fosfatidilinositol, fosfatidilserina (em bactérias/mitocôndrias), cardiolipina. 3. Síntese de glicoproteínas/glicolipídios: o CMP-ácido siálico (CMP-NANA) é o doador para a sialilação.

CORRELAÇÕES CLÍNICAS: - Acidúria orótica hereditária: defeito autossômico recessivo na UMP sintase (orotato fosforribosiltransferase e OMP descarboxilase) -> diminuição de UMP, UTP, CTP. Apresenta-se com anemia megaloblástica sem resposta a B12/folato, déficit de crescimento, atraso do desenvolvimento, ácido orótico na urina, sem hiperamonemia. Tratamento: monofosfato de uridina (ou triacetato de uridina), que contorna o bloqueio e fornece retroalimentação negativa sobre a CPS II para reduzir o ácido orótico. - Deficiência de OTC: o carbamoil fosfato se acumula na mitocôndria, extravasa para o citosol e entra na via das pirimidinas -> aumento de ácido orótico COM hiperamonemia e BUN baixo. Distingue-se da acidúria orótica (sem hiperamonemia). - Fármacos antimetabólitos: A citarabina (ara-C) é um análogo da citidina, convertida em ara-CTP, que inibe a DNA polimerase (específica da fase S; usada na LMA). A gencitabina é um análogo da citidina (dFdCTP) que inibe a síntese de DNA e a ribonucleotídeo redutase (câncer de pâncreas). Azacitidina/decitabina são análogos da citidina que inibem a DNA metiltransferase (SMD). Lamivudina (3TC), entricitabina e zalcitabina são ITRNs análogos da citosina (HIV, HBV). - Leflunomida/teriflunomida inibem a di-hidroorotato desidrogenase (AR, EM) e, assim, depletam pirimidinas, incluindo o CTP, em linfócitos em proliferação. - A hidroxiureia inibe a ribonucleotídeo redutase -> diminuição de dCTP/dNTPs. - Metotrexato, 5-FU: inibem a síntese de timidilato (dTMP) em vez do CTP diretamente. - O micofenolato inibe a IMP desidrogenase (purinas, não pirimidinas). - A atividade da CTP sintetase está aumentada em algumas neoplasias malignas e em linfócitos; é alvo de fármacos (p. ex., ciclopentenil citosina).

PÉROLAS DE ALTO RENDIMENTO: As pirimidinas são sintetizadas primeiro como anel, depois ligadas ao PRPP (as purinas são construídas sobre o PRPP). O CTP é uma pirimidina com grupo amino em C4 (desaminação da citosina -> uracila; reparada pela uracila DNA glicosilase). Citosina/timina são pirimidinas (CUT the PY). Os produtos finais do catabolismo das pirimidinas (beta-alanina, beta-aminoisobutirato) são hidrossolúveis e não se associam à gota (ao contrário das purinas -> ácido úrico).