monofosfato de inosina

**Estrutura/papel:** O IMP é um nucleotídeo purínico com a base hipoxantina ligada à ribose-5-fosfato. É o primeiro produto da síntese de novo de purinas com anel purínico completo e serve como precursor comum do AMP e do GMP.

**Síntese de novo (ocorre principalmente no fígado, no citosol):** - Ribose-5-fosfato -> PRPP (pela PRPP sintetase). - PRPP + glutamina -> 5-fosforribosilamina, catalisada pela glutamina-PRPP amidotransferase (a etapa comprometida e limitante). É inibida por AMP, GMP e IMP (feedback) e ativada pelo PRPP. - O anel purínico é construído sobre o arcabouço da ribose. Origem dos átomos: glicina (C4, C5, N7), aspartato (N1), glutamina (N3, N9), N10-formil-THF (C2, C8) e CO2 (C6). - As etapas finais são a formação do anel pela IMP ciclo-hidrolase, que origina o IMP. As etapas usam a via do folato, de modo que a inibição do metabolismo do folato (metotrexato, trimetoprima) prejudica a síntese de purinas.

**Ponto de ramificação:** - IMP -> AMP: adenilossuccinato sintetase (usa GTP e aspartato), depois adenilossuccinato liase (libera fumarato). - IMP -> GMP: IMP desidrogenase (IMPDH; oxida o IMP a XMP usando NAD+), depois GMP sintetase (usa ATP e glutamina). - Regulação recíproca: o GTP estimula a síntese de AMP e o ATP estimula a síntese de GMP, o que equilibra os estoques. O AMP inibe o ramo do AMP, e o GMP inibe o ramo do GMP.

**Via de recuperação (salvage):** - A HGPRT converte hipoxantina + PRPP -> IMP e guanina + PRPP -> GMP. A APRT converte adenina + PRPP -> AMP. - A deficiência de HGPRT causa a síndrome de Lesch-Nyhan (recessiva ligada ao X): hiperuricemia/gota, deficiência intelectual, automutilação, distonia/coreoatetose. O excesso de PRPP e a perda da inibição por feedback aumentam a síntese de novo. Tratar com alopurinol/febuxostate para o urato.

**Catabolismo:** AMP -> IMP (AMP desaminase) -> inosina -> hipoxantina -> xantina -> ácido úrico (xantina oxidase). GMP -> guanina -> xantina -> ácido úrico. A deficiência de ADA (acúmulo de AMP/adenosina/dATP) causa uma forma autossômica recessiva de SCID por toxicidade aos linfócitos (o dATP inibe a ribonucleotídeo redutase).

**Associações com fármacos (alto rendimento):** - Micofenolato de mofetila: inibe a IMPDH (reversível), bloqueando assim a síntese de GMP. É seletivo para linfócitos, que dependem da síntese de novo. É usado em transplante e nefrite lúpica. Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais, pancitopenia, teratogenicidade. - Ribavirina: também inibe a IMPDH (depleta GTP). É usada no HCV e no VSR. Efeitos adversos: anemia hemolítica, teratogenicidade. - Azatioprina -> 6-mercaptopurina (6-MP) -> tio-IMP, que inibe a síntese de novo de purinas. A 6-MP é inativada pela xantina oxidase, de modo que o alopurinol aumenta seus níveis (reduzir a dose em cerca de 75%). A toxicidade também aumenta na deficiência de TPMT. - Metotrexato, trimetoprima e outros antifolatos prejudicam indiretamente a formação de IMP (redução de N10-formil-THF). - A hidroxiureia inibe a ribonucleotídeo redutase (desoxinucleotídeos), não a formação de novo de IMP.

**Pérolas:** A síntese de purinas constrói a base sobre o PRPP (de novo), enquanto a síntese de pirimidinas constrói primeiro o anel (orotato) e depois liga o PRPP. O IMP é um nucleotídeo purínico (nunca pirimidínico). Não confundir o IMP com a inosina (o nucleosídeo, sem fosfato) nem com a hipoxantina (a base livre).