alfa-cetoglutarato desidrogenase

**Reação:** Alfa-cetoglutarato + NAD+ + CoA → Succinil-CoA + NADH + CO2 (descarboxilação oxidativa irreversível; etapa 4 de 8 do ciclo de Krebs, matriz mitocondrial).

**Complexo enzimático (3 subunidades, E1-E3):** - E1: alfa-cetoglutarato desidrogenase (usa TPP, vitamina B1) - E2: di-hidrolipoil transsuccinilase (ácido lipoico, CoA/pantotenato, B5) - E3: di-hidrolipoil desidrogenase (FAD da B2, NAD+ da B3) Mnemônico dos cofatores: "Tender Loving Care For Nancy" (TPP, ácido lipoico, CoA, FAD, NAD+).

**Semelhança com a PDH e com a alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada (BCKDH):** As três são complexos de alfa-cetoácido desidrogenases com os mesmos cofatores e a mesma subunidade E3. PDH: piruvato → acetil-CoA. BCKDH: cetoácidos de cadeia ramificada → derivados acil-CoA (deficiente na doença da urina do xarope de bordo).

**Regulação:** - Inibida por: succinil-CoA, NADH (inibição por produto). Também é inibida por ATP elevado em alguns tecidos. - Ativada por: Ca2+ (importante na contração muscular e na adequação da produção de ATP à demanda). - Ao contrário da PDH, NÃO é regulada por fosforilação/desfosforilação.

**Rendimento energético:** O NADH gerado rende cerca de 2,5 ATP pela cadeia transportadora de elétrons. A etapa seguinte do ciclo de Krebs (succinil-CoA sintetase) produz GTP/ATP por fosforilação em nível de substrato.

**Importância clínica:** - **Deficiência de tiamina (B1)** (beribéri, Wernicke-Korsakoff no transtorno por uso de álcool): comprometimento da PDH e da alfa-KGDH, causando redução de ATP, especialmente no cérebro e no coração. Ocorre acidose láctica por acúmulo de piruvato. Administrar glicose antes da tiamina pode precipitar ou piorar a encefalopatia de Wernicke. - **Intoxicação por arsênio:** O arsenito liga-se aos grupos sulfidrila do ácido lipoico, inibindo a PDH e a alfa-KGDH. Achados: vômitos, diarreia em água de arroz, hálito de alho, prolongamento do QT e neuropatia periférica. Tratar com dimercaprol (BAL), succímero ou penicilamina. - **Disfunção mitocondrial/deficiência de E3:** A deficiência de di-hidrolipoamida desidrogenase afeta as três alfa-cetoácido desidrogenases (PDH, alfa-KGDH, BCKDH), causando acidose láctica e achados neurológicos. - **Neurodegeneração:** Atividade reduzida da alfa-KGDH é descrita na doença de Alzheimer e em outros transtornos neurodegenerativos (associação de pesquisa).

**Associações relacionadas:** - O alfa-cetoglutarato também é uma ligação fundamental com o metabolismo dos aminoácidos: aceita grupos amino na transaminação (formando glutamato) e é formado a partir do glutamato pela glutamato desidrogenase. Por isso é importante no transporte de nitrogênio e no ciclo da ureia (via glutamato). - Acúmulo de fumarato/succinato/2-hidroxiglutarato: mutações de IDH1/2 produzem 2-hidroxiglutarato a partir do alfa-KG (gliomas, LMA), um oncometabólito.

**Ligação de alto rendimento:** A alfa-KGDH é uma das principais etapas produtoras de NADH no ciclo de Krebs (3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP por volta do ciclo por acetil-CoA). Deficiências de cofatores e arsênio são os pontos clássicos de prova.