tiolase

**Reação:** A tiolase usa a CoA-SH para clivar um β-cetoacil-CoA entre os carbonos α e β (tiólise), produzindo acetil-CoA e um acil-CoA encurtado em dois carbonos. A reação é reversível (condensação de Claisen no sentido inverso).

**Principais isoformas/funções:** - **3-cetoacil-CoA tiolase mitocondrial (β-oxidação):** Quarta e última etapa da β-oxidação dos ácidos graxos (após acil-CoA desidrogenase → enoil-CoA hidratase → 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase). Libera acetil-CoA, e o acil-CoA encurtado reentra no ciclo. - **Acetoacetil-CoA tiolase mitocondrial (ACAT1, T2):** Condensa 2 acetil-CoA → acetoacetil-CoA, a primeira etapa da cetogênese (seguida pela HMG-CoA sintase, a etapa limitante, e depois pela HMG-CoA liase). Na utilização dos corpos cetônicos em tecidos extra-hepáticos (cérebro, músculo, coração), ela atua no sentido inverso: acetoacetato → acetoacetil-CoA (via succinil-CoA:acetoacetato CoA transferase/tioforase) → 2 acetil-CoA. O fígado não tem tioforase, portanto não consegue utilizar corpos cetônicos. - **Acetoacetil-CoA tiolase citosólica (ACAT2):** Primeira etapa da síntese de colesterol e isoprenoides (2 acetil-CoA → acetoacetil-CoA, depois HMG-CoA sintase, depois HMG-CoA redutase, a etapa limitante). - **Tiolase peroxissomal:** Participa da β-oxidação peroxissomal de ácidos graxos de cadeia muito longa.

**Significado clínico:** - **Deficiência de beta-cetotiolase (deficiência de acetoacetil-CoA tiolase mitocondrial/T2; mutação em ACAT1):** Autossômica recessiva. Manifesta-se na lactância ou na primeira infância com cetoacidose episódica (frequentemente desencadeada por jejum, infecção ou dieta hiperproteica), vômitos e letargia. O comprometimento do catabolismo da isoleucina e da utilização de cetonas produz elevação de 2-metil-3-hidroxibutirato, 2-metilacetoacetato e tiglilglicina na urina. Manejo: evitar jejum, restringir proteína/isoleucina, administrar glicose e bicarbonato durante as crises. - Distúrbios peroxissomais (p. ex., espectro de Zellweger) comprometem a função da tiolase peroxissomal e a oxidação dos AGCML. - A tiolase não é o mesmo que a HMG-CoA sintase (etapa limitante da cetogênese) nem que a HMG-CoA redutase (etapa limitante da síntese de colesterol, inibida pelas estatinas).

**Pontos de alto rendimento:** - Tiolase = "tiólise": clivagem usando CoA-SH na ligação tioéster (em contraste com a hidrólise). - Cada ciclo de β-oxidação produz 1 FADH2, 1 NADH e 1 acetil-CoA. - Ácidos graxos de cadeia ímpar terminam em propionil-CoA → metilmalonil-CoA → succinil-CoA (requer biotina e B12). - Corpos cetônicos: acetoacetato e β-hidroxibutirato (o principal na cetoacidose diabética). A acetona é exalada (hálito frutado).