carnitina palmitoiltransferase I

**Função e localização** - A CPT-I está na membrana mitocondrial externa. Ela catalisa: acil-CoA de cadeia longa + carnitina → acilcarnitina + CoA. - Ácidos graxos de cadeia longa (≥C12) não conseguem atravessar sozinhos a membrana mitocondrial interna. Eles precisam do sistema de transporte da carnitina. - Etapas do sistema de transporte: 1. A acil-CoA sintetase (membrana externa) ativa o ácido graxo em acil-CoA. 2. A **CPT-I** (membrana externa) converte o acil-CoA em acilcarnitina. 3. A carnitina-acilcarnitina translocase (CACT) move a acilcarnitina através da membrana interna em troca de carnitina livre. 4. A **CPT-II** (membrana interna, lado da matriz) regenera o acil-CoA e libera a carnitina. 5. O acil-CoA entra na β-oxidação, que produz acetil-CoA, NADH e FADH2. - Ácidos graxos de cadeia média e curta (<C12) entram na mitocôndria sem o sistema de transporte da carnitina.

**Regulação** - A CPT-I é a **etapa limitante da oxidação de ácidos graxos**. - O **malonil-CoA** a inibe. O malonil-CoA é o produto da acetil-CoA carboxilase (ACC), a etapa comprometida da síntese de ácidos graxos. No estado alimentado, a insulina ativa a ACC, o malonil-CoA aumenta e a CPT-I é inibida. Isso evita um ciclo fútil de síntese e oxidação. - No estado de jejum, o glucagon e a epinefrina ativam a AMPK, que fosforila e inibe a ACC. O malonil-CoA diminui, a CPT-I é desinibida e a β-oxidação aumenta.

**Isoformas** - A CPT1A é a isoforma hepática. - A CPT1B é a isoforma do músculo e do coração. É mais sensível ao malonil-CoA. - A CPT1C é a isoforma cerebral.

**Deficiência de CPT-I (deficiência de CPT1A)** - A herança é autossômica recessiva. É um distúrbio hepático da oxidação de ácidos graxos. - Apresentação: **hipoglicemia hipocetótica** induzida por jejum, encefalopatia hepática, hepatomegalia e transaminases elevadas, muitas vezes na lactância ou no início da infância. - Exames laboratoriais: - Carnitina livre elevada, porque ela não pode ser esterificada. - Acilcarnitinas baixas. - Razão C0/(C16+C18) elevada no teste do pezinho. - Tratamento: - Evitar jejum. - Fazer refeições frequentes ricas em carboidratos. - Suplementar com triglicerídeos de cadeia média (TCM), que contornam a CPT-I. - Contraste com outros distúrbios: - A **deficiência de CPT-II** é o distúrbio hereditário do metabolismo lipídico mais comum que afeta o músculo esquelético. Causa rabdomiólise induzida por exercício com mioglobinúria, e as acilcarnitinas estão elevadas. - A **deficiência primária de carnitina** é um defeito do transportador de carnitina OCTN2. Causa cardiomiopatia, hipoglicemia hipocetótica e carnitina sérica baixa. - A **deficiência de MCAD** é o distúrbio da oxidação de ácidos graxos mais comum. Causa hipoglicemia hipocetótica com acidúria dicarboxílica, e a deficiência de CPT-I não causa.

**Farmacologia** - Etomoxir e oxfenicina são inibidores experimentais da CPT-I. - A perexilina é um inibidor da CPT-I (usada para angina em alguns países). - A perexilina e o antianginoso trimetazidina (que inibe a 3-cetoacil-CoA tiolase, não a CPT-I) deslocam o coração da oxidação de ácidos graxos para a de glicose. Isso é mais eficiente em termos de oxigênio. - A metformina e os ativadores da AMPK reduzem o malonil-CoA e, assim, aumentam a atividade da CPT-I.

**Pontos-chave para a prova** - A CPT-I é limitante da velocidade. O malonil-CoA a inibe. - O resultado de um defeito é **hipoglicemia hipocetótica**, porque a oxidação de ácidos graxos é necessária para produzir cetonas e fornecer energia para a gliconeogênese. - A deficiência de CPT-I afeta principalmente o fígado. A deficiência de CPT-II afeta principalmente o músculo.