frutose-1,6-bisfosfatase

**Função e localização** - Enzima gliconeogênica que catalisa: frutose-1,6-bisfosfato + H2O → frutose-6-fosfato + Pi. Esta reação é irreversível e contorna a etapa da PFK-1 da glicólise. - Encontrada no citosol do fígado, do córtex renal e (em menor grau) do epitélio intestinal. Também está presente no músculo, onde tem papel regulador. - A gliconeogênese contorna 3 etapas glicolíticas irreversíveis. As enzimas são lembradas pela frase "Pathway Produces Fresh Glucose" [a via produz glicose nova]: - A piruvato carboxilase (mitocôndria) e a PEP carboxiquinase (citosol) contornam a piruvato quinase. - A frutose-1,6-bisfosfatase contorna a PFK-1. - A glicose-6-fosfatase (RE) contorna a hexoquinase/glicoquinase.

**Regulação (alto rendimento; recíproca à PFK-1)** - Ativada por ATP e citrato. O glucagon também promove a atividade de forma indireta, por meio da redução da frutose-2,6-bisfosfato (F2,6BP) via AMPc/PKA. - Inibida por AMP e frutose-2,6-bisfosfato (F2,6BP). - A F2,6BP é produzida pela PFK-2 e degradada pela FBPase-2. Esses são dois domínios de uma única enzima bifuncional. - Estado alimentado (insulina): a enzima está desfosforilada, a PFK-2 está ativa, a F2,6BP aumenta, a PFK-1 é estimulada e a FBPase-1 é inibida. A glicólise é favorecida. - Estado de jejum (glucagon → AMPc → PKA): a enzima está fosforilada, a FBPase-2 está ativa, a F2,6BP diminui, a PFK-1 é inibida e a FBPase-1 é ativada. A gliconeogênese é favorecida. - A metformina inibe a gliconeogênese, em parte por inibição da FBPase-1 mediada pelo AMP e por inibição da glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial.

**Deficiência de frutose-1,6-bisfosfatase (AR, gene FBP1)** - Gliconeogênese prejudicada a partir de todos os substratos (lactato, glicerol, alanina e frutose). Os estoques de glicogênio estão preservados, de modo que a glicogenólise pode inicialmente manter a glicose. A hipoglicemia aparece quando o glicogênio se esgota. - Apresentação: hipoglicemia de jejum neonatal ou na lactância, acidose láctica (acidose metabólica com ânion gap elevado), hiperventilação, cetose, hepatomegalia, hipotonia e convulsões. Os episódios costumam ser desencadeados por jejum, doença febril ou ingestão de frutose/sacarose. - Exames laboratoriais: lactato, ácido úrico e alanina elevados. Cetonas e glicerol também estão elevados. - Diagnóstico diferencial: a glicogenose tipo I (von Gierke, deficiência de G6Pase) também causa hipoglicemia de jejum, acidose láctica e hepatomegalia. Também causa hiperlipidemia, hiperuricemia e face "de boneca". A glicogenose I não melhora com glucagon no estado de jejum. Na deficiência de FBPase, o glucagon é ineficaz durante o jejum, mas pode elevar a glicose no estado alimentado (glicogênio presente). Diferenciar também da intolerância hereditária à frutose (deficiência de aldolase B). - Intolerância hereditária à frutose (deficiência de aldolase B): a frutose-1-fosfato se acumula, o que depleta Pi e ATP e inibe a glicogenólise e a gliconeogênese. Os sintomas começam após a introdução de frutas/sacarose (desmame), com vômitos, hipoglicemia, icterícia e cirrose. A própria FBPase-1 é inibida nesse contexto. - Tratamento: evitar jejum (mamadas/refeições frequentes, glicose IV durante episódios agudos), corrigir a acidose e restringir frutose, sacarose e sorbitol. O prognóstico é bom se reconhecida precocemente, e a tolerância ao jejum melhora com a idade.

**Pontos-chave para provas** - A FBPase-1 é um ponto-chave de controle da gliconeogênese, recíproco à PFK-1 (o ponto-chave de controle da glicólise). - A PFK-2/FBPase-2 bifuncional é controlada por insulina/glucagon. - Hipoglicemia com acidose láctica e hepatomegalia em lactente em jejum: pensar em glicogenose I ou deficiência de FBPase-1. - O metabolismo do etanol eleva a relação NADH/NAD+, o que desvia o piruvato para lactato e o oxaloacetato para malato. Isso prejudica a gliconeogênese e causa hipoglicemia de jejum.