HMG-CoA sintase

A HMG-CoA sintase existe em duas isoformas, com localizações celulares e funções metabólicas diferentes. A isoforma citosólica é expressa no fígado e em outros tecidos e atua nas etapas iniciais da biossíntese do colesterol, convertendo acetil-CoA e acetoacetil-CoA em HMG-CoA, que é posteriormente reduzida pela HMG-CoA redutase (a etapa limitante da velocidade, alvo das estatinas) a mevalonato. A isoforma mitocondrial é expressa principalmente no fígado e é essencial para a cetogênese, particularmente em estados de jejum, inanição ou diabetes descontrolado (cetoacidose diabética). Nessa via, a HMG-CoA sintase converte acetoacetil-CoA e acetil-CoA (derivados da betaoxidação de ácidos graxos) em HMG-CoA, que é então clivada pela HMG-CoA liase para formar acetoacetato, um corpo cetônico que pode ser reduzido a beta-hidroxibutirato ou descarboxilado espontaneamente a acetona. Clinicamente, a deficiência de HMG-CoA sintase mitocondrial é um distúrbio autossômico recessivo raro da oxidação de ácidos graxos/cetogênese, que se apresenta com hipoglicemia hipocetótica, frequentemente desencadeada por jejum ou doença, e pode simular outros defeitos da oxidação de ácidos graxos, como a deficiência de MCAD. É importante distinguir a HMG-CoA sintase da HMG-CoA redutase: a primeira catalisa uma etapa mais precoce, não limitante da velocidade (embora crítica para ambas as vias), enquanto a segunda é a enzima limitante da velocidade da síntese de colesterol, alvo das estatinas. Compreender essa distinção é de alto rendimento para as provas, pois as questões podem abordar o ponto de ramificação entre a cetogênese e a síntese de colesterol e a regulação diferencial das duas isoformas.