citocromo b/c1

**Localização e estrutura:** O Complexo III está inserido na membrana mitocondrial interna e funciona como um dímero. Cada monômero contém 3 subunidades catalíticas: o citocromo b (com os grupos heme bL e bH, a única subunidade codificada pelo DNA mitocondrial), o citocromo c1 (com o heme c1) e a proteína ferro-enxofre de Rieske (cluster 2Fe-2S). As demais subunidades são codificadas pelo genoma nuclear.

**Função:** Oxida o ubiquinol (CoQH2) e reduz o citocromo c, um transportador móvel de 1 elétron no espaço intermembranas. Faz isso por meio do **ciclo Q**: - O ubiquinol é oxidado no sítio Qo (lado P, voltado para o espaço intermembranas). Um elétron vai para o centro Fe-S de Rieske, depois para o citocromo c1 e então para o citocromo c. O outro elétron passa pelos hemes bL e bH até o sítio Qi (lado N, voltado para a matriz). Dois prótons são liberados no espaço intermembranas. - No sítio Qi, a ubiquinona é reduzida a semiquinona e, depois de uma segunda rodada, a ubiquinol, o que capta 2 prótons da matriz. - Resultado líquido para cada 2 ubiquinóis oxidados: 4 H+ liberados no espaço intermembranas, 2 H+ consumidos da matriz, 2 citocromos c reduzidos e 1 ubiquinol regenerado. O saldo é de 2 H+ bombeados por par de elétrons que passa até o citocromo c.

**Fluxo de elétrons:** NADH → Complexo I → CoQ → **Complexo III** → citocromo c → Complexo IV → O2. Succinato → Complexo II → CoQ → Complexo III (isso contorna o Complexo I).

**Inibidores (alto rendimento):** - A **antimicina A** liga-se ao sítio Qi. - **Mixotiazol e estigmatelina** ligam-se ao sítio Qo. - A inibição bloqueia o fluxo de elétrons e o bombeamento de prótons. A cadeia a montante fica reduzida, a síntese de ATP diminui e a célula passa para a glicólise anaeróbia, o que aumenta o lactato. - Cianeto, CO e azida inibem o Complexo IV, não o Complexo III. Não os confunda. - A **atovaquona** (antimalárico/anti-Pneumocystis) inibe seletivamente o citocromo bc1 do parasita (sítio Qo). É usada na profilaxia da malária (com proguanil), para *Pneumocystis jirovecii* e na babesiose (com azitromicina).

**Correlações clínicas:** - Mutações no **MT-CYB** (o gene mitocondrial do citocromo b) causam intolerância ao exercício, miopatia e, raramente, cardiomiopatia ou doença multissistêmica. Como o gene é mitocondrial, a herança é materna (herança mitocondrial, heteroplasmia). - A deficiência do Complexo III pode causar acidose lática e fibras vermelhas rasgadas (ragged red fibers). Genes nucleares como o BCS1L (um fator de montagem) também podem causar deficiência, com herança autossômica recessiva. Isso produz a síndrome GRACILE e alguns casos da síndrome de Björnstad. - O Complexo III é um importante local de produção de espécies reativas de oxigênio (ERO). A semiquinona no Qo pode vazar elétrons para o O2 e formar superóxido. - Os inibidores da cadeia transportadora de elétrons diferem dos desacopladores (2,4-DNP, overdose de ácido acetilsalicílico, termogenina/UCP1). Os desacopladores dissipam o gradiente de prótons enquanto o transporte de elétrons continua, de modo que o consumo de O2 aumenta e há produção de calor. Os inibidores da cadeia diminuem o consumo de O2.

**Pérola para a prova:** A liberação do citocromo c do espaço intermembranas para o citosol desencadeia a apoptose pela via intrínseca (Apaf-1 → apoptossomo → caspase-9). O citocromo c é o transportador entre os Complexos III e IV.