CPT-I

**Função e localização** - A CPT-I está na membrana mitocondrial externa. Faz parte da lançadeira de carnitina. - Os ácidos graxos de cadeia longa (≥12 carbonos) são ativados a acil-CoA no citosol pela acil-CoA sintetase. O acil-CoA não consegue atravessar a membrana mitocondrial interna. - A CPT-I transfere o grupo acil da CoA para a carnitina, formando acilcarnitina. - A carnitina-acilcarnitina translocase (CACT) transporta a acilcarnitina através da membrana interna em troca de carnitina livre. - A CPT-II está na membrana interna. Ela converte a acilcarnitina de volta em acil-CoA e carnitina na matriz, e o acil-CoA então entra na β-oxidação. - Os ácidos graxos de cadeia média e curta entram nas mitocôndrias sem a lançadeira de carnitina.

**Regulação (alto rendimento)** - A CPT-I é a etapa limitante da velocidade da β-oxidação. - O malonil-CoA a inibe. O malonil-CoA é o produto da acetil-CoA carboxilase (ACC), a etapa limitante da velocidade da síntese de ácidos graxos. - Isso impede que ácidos graxos recém-sintetizados sejam imediatamente oxidados (um ciclo fútil). - Estado alimentado: a insulina ativa a ACC, então o malonil-CoA aumenta e a CPT-I é inibida. - Jejum: o glucagon e a epinefrina agem por meio da AMPK, que inibe a ACC. O malonil-CoA diminui, a CPT-I é desinibida e a β-oxidação aumenta.

**Isoformas** - A CPT1A é a isoforma hepática. - A CPT1B é a isoforma do músculo e do coração. É mais sensível ao malonil-CoA. - A CPT1C está no cérebro.

**Correlações clínicas** - *Deficiência de CPT-I (CPT1A):* - Autossômica recessiva. - Causa hipoglicemia hipocetótica durante o jejum ou doença, porque a oxidação de ácidos graxos e a cetogênese falham. - Outros achados são hepatomegalia, enzimas hepáticas elevadas e, às vezes, acidose tubular renal. - As acilcarnitinas estão baixas, e a carnitina livre está normal ou elevada. - O manejo consiste em alimentação frequente, evitar o jejum e uma dieta com triglicerídeos de cadeia média (TCM), que contornam a CPT-I. - *Deficiência de CPT-II:* - É a forma adulta mais comum. - Causa mialgia induzida por exercício, rabdomiólise e mioglobinúria. - Acilcarnitinas de cadeia longa se acumulam. - *Deficiência de carnitina:* - As causas incluem desnutrição, uso de valproato, diálise e acidemias orgânicas. - Causa hipoglicemia hipocetótica, fraqueza e cardiomiopatia. - O tratamento é a suplementação de carnitina. - *A deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD)* é um defeito da β-oxidação em etapa posterior. Também causa hipoglicemia hipocetótica, mas com aciduria dicarboxílica.

**Farmacologia** - O etomoxir é um inibidor da CPT-I usado em pesquisa. - A perexilina é um inibidor da CPT-1 usado como antianginoso fora dos EUA. - A metformina e a ativação da AMPK aumentam indiretamente a oxidação de ácidos graxos ao reduzir o malonil-CoA.

**Pérolas para a prova** - Pense "CPT-I = limitante da velocidade, inibida pelo malonil-CoA." - Hipoglicemia hipocetótica aponta para um defeito da oxidação de ácidos graxos. - Hipoglicemia com cetonas baixas ou ausentes também ocorre no hiperinsulinismo, então procure outras pistas.