N-acetilglutamato

**Síntese e função** - Formado nas mitocôndrias dos hepatócitos: glutamato + acetil-CoA → N-acetilglutamato + CoA, catalisado pela N-acetilglutamato sintase (NAGS). - A arginina ativa alostericamente a NAGS. Uma alta carga de aminoácidos eleva o glutamato e a arginina, de modo que mais NAG é produzido e a CPS I é ativada. Isso liga a atividade do ciclo da ureia à disponibilidade de proteínas/aminoácidos. - O NAG é necessário para a atividade da CPS I. A CPS I converte NH3 + HCO3⁻ + 2 ATP em carbamoil fosfato, que é a etapa limitante do ciclo da ureia. - Não confundir a CPS I (mitocondrial, usa NH4⁺ livre, necessita de NAG, ciclo da ureia) com a CPS II (citosólica, usa glutamina, sem NAG, síntese de pirimidinas; inibida pelo UTP, ativada pelo PRPP).

**Deficiência de NAGS** - Autossômica recessiva (mutação do gene NAGS). A apresentação é semelhante à da deficiência de CPS I. - Características: hiperamonemia (letargia neonatal, má alimentação, vômitos, convulsões, edema cerebral, coma), alcalose respiratória (a amônia estimula o centro respiratório) e BUN baixo. - Exames laboratoriais: ↑ NH3, ↑ glutamina (e alanina), ↓ citrulina, ↓ arginina e **ácido orótico normal ou baixo**. O ácido orótico não está elevado porque o carbamoil fosfato não é produzido na mitocôndria e, portanto, não pode extravasar para o citosol para a síntese de pirimidinas. Isso a distingue da deficiência de OTC, na qual o ácido orótico está elevado. - Mecanismo da toxicidade no SNC: o excesso de NH3 é desintoxicado pela glutamina sintetase, de modo que o glutamato e, em seguida, o α-cetoglutarato são depletados. Isso prejudica o ciclo de Krebs (TCA) e a produção de ATP no cérebro. O acúmulo de glutamina causa edema dos astrócitos e edema cerebral. - Tratamento: **N-carbamilglutamato (ácido carglúmico)**, um análogo estável do NAG que ativa diretamente a CPS I. Esta é uma resposta clássica de provas. Outras medidas são dieta hipoproteica, sequestradores de nitrogênio (benzoato de sódio, fenilbutirato de sódio), suplementação de arginina/citrulina e diálise em casos graves.

**Deficiência secundária de NAG** - As acidemias orgânicas (acidemia propiônica e metilmalônica) causam hiperamonemia secundária. O propionil-CoA inibe a NAGS e depleta o acetil-CoA. O ácido carglúmico também pode ser usado nesse contexto. - O valproato pode causar hiperamonemia ao inibir a NAGS (via valproil-CoA) e depletar acetil-CoA/carnitina.

**Pontos-chave para provas** - Hiperamonemia com ↓ citrulina e ↓ ácido orótico → deficiência de CPS I ou de NAGS. - Hiperamonemia com ↑ ácido orótico e ↓ citrulina → deficiência de OTC (recessiva ligada ao X, o distúrbio do ciclo da ureia mais comum). - Hiperamonemia com ↑ citrulina → deficiência de argininossuccinato sintetase (citrulinemia) ou deficiência de liase (acidúria argininossuccínica). - Tratar a deficiência de NAGS com ácido carglúmico.